1) 골수형성이상증후군/급성골수성백혈병

이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 결과를 나타낸 증례를 포함한 골수형성이상증후군/ 급성골수성백혈병 (MDS/AML)이 보고되었다. 시험 1 (NOVA)에서, MDS/AML은 이 약을 투여받은 환자 5/367명 (1.4%)에서 그리고 위약을 투여받은 환자 2/179명 (1.1%)에서 발생되었다. 전체적으로, MDS/AML이 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 751명 가운데 7명 (0.9%)에서 보고되었다.

MDS/AML가 발생되기 전에 환자들에서 이 약 치료기간은 1개월 미만에서 2년까지 다양하였다. 모든 환자들은 이전에 백금기반 항암화학요법을 투여 받았고, 일부 환자는 다른 DNA 손상 약물 투여나 방사선 치료를 받았다. MDS/AML이 확인된 경우 이 약 치료를 중단한다.

2) 배아-태아 독성

작용기전에 근거할 때 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 이 약은 최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있는 가능성이 있다. 니라파립이 동물과 환자에서 유전독성이 있고 활발하게 분화하는 세포 (예: 골수)를 표적으로 하기 때문이다. 작용기전에 근거하여 태아에 대한 잠재적 위해성이 있으므로, 니라파립에 대한 동물의 발생 및 생식독성 실험은 진행되지 않았다.

태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 임부에게 알려야 한다. 가임기 여성에게 치료기간 동안 그리고 이 약 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

1) 이 약 성분에 대해 과민증이 있는 환자 및 그 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

이 약 300 mg 1일 1회 단독요법의 안전성은 시험 1 (NOVA)에서 백금 민감성 재발성 난소암 (난관암, 일차 복막암 포함) 환자 367명에서 연구되었다. 시험 1에서 이상반응으로 인해 환자의 69%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증 (41%)과 빈혈 (20%)이었다. 시험 1에서 이상반응으로 인한 영구적 치료중단 발생률은 15%였다. 이러한 환자들에서 이 약에 대한 중앙 노출기간은 250일이었다.

표 4와 표 5에는 각각 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 실험실 검사치 이상이 요약되어 있다.

*CTCAE=이상반응 공통용어기준

N=환자수; ALT=알라닌 아미노전이효소; AST=아스파라긴산 아미노전이효소

다음의 이상반응과 실험실 검사치 이상이 NOVA 시험에서 이 약을 투여받은 환자 367명 가운데 ≥1 ~ <10%에서 확인되었으나 표에는 포함되어 있지 않다: 빈맥, 말초혈관 부종, 저칼륨혈증, 기관지염, 결막염, 감마-글루타밀 트랜스페라제 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가, 체중감소, 우울증, 코피.

1) 혈액학적 독성

혈액학적 이상반응 (혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증)이 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다. 3등급 이상의 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증이 이 약을 투여받은 환자의 각각 29%, 25%, 20%에서 보고되었다. 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증으로 인한 치료중단은 환자의 각각 3%, 1%, 2%에서 발생되었다.

이 약 시작 용량으로 300 mg 1일 1회 투여하는 경우, 투여 30일 내에 체중 77 kg 미만이거나 혈소판 수치 150,000/µl 미만인 환자의 35%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다. 같은 경우, 체중 77 kg 이상이며 혈소판 수치 150,000/µL 이상인 환자의 12%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다. 제1/2상 임상시험에서 이 약 시작 용량으로 200 mg 1일 1회 투여한 경우, 투여 30일 내에 체중 77 kg 미만이거나 혈소판 수치 150,000/µl 미만인 환자의 15%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다.

환자가 이전의 항암화학요법으로 인해 발생된 혈액학적 독성에서 회복될 때까지(≦ 1등급), 이 약 치료를 시작해서는 안 된다. 치료 후 처음 1개월 동안에는 매주, 치료 후 다음 11개월 동안에는 매월, 그리고 이후에는 주기적으로 전혈구수치를 모니터링한다. 치료중단 후 28일 이내에 혈액학적 독성이 소실되지 않을 경우, 이 약 치료를 중단하고 환자를 혈액종양 내과 전문의에게 진료의뢰하여 골수분석 및 세포유전학검사용 혈액 샘플 채취 등 추가 검사를 실시한다.

2) 심혈관계에 대한 영향

고혈압 및 고혈압 위기가 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다. 3-4등급 고혈압이 시험 1에서 이 약 치료군 환자의 9%에서 발생되었고 위약 치료군에서는 환자의 2%에서 발생되었다. 고혈압으로 인한 치료중단은 환자의 <1%에서 발생되었다.

이 약 치료 후 처음 1년 동안에는 매월 그리고 이후에는 정기적으로 혈압과 심박수를 모니터링한다. 심혈관계 질환 특히, 관상동맥 기능부전, 심부정맥, 고혈압을 가진 환자는 면밀하게 모니터링한다. 필요한 경우, 항고혈압제를 사용하고 이 약 용량을 조절하여 고혈압을 의학적으로 관리한다.

3) 운전 및 기계조작 능력에 대한 이 약의 영향을 확립하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 이 약 투여 중 무력증, 피로, 어지러움이 보고되었으며, 이러한 증상을 경험한 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의하여야 한다.

1) 이 약을 사용하여 실시된 생체 내 약물 상호작용 시험은 없었다.

2) In Vitro 시험

⦁ CYPs의 억제: 니라파립 또는 주요 1차 대사체인 M1은 CYPA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4의 억제제가 아니다.

⦁ CYPs의  유도: 니라파립 또는 M1은 CYP3A4 유도제가 아니다. 니라파립은 in vitro에서 CYP1A2를 약하게 유도한다.

⦁ CYPs의 기질: 니라파립은 in vivo에서 carboxylesterases (CEs) 및 UDPglucuronosyltransferases (UGTs)의 기질이다.

⦁ 수송체 시스템의 억제: 니라파립은 BCRP의 약한 억제제이지만 P-gp 또는 BSEP는 억제하지 않는다. M1 대사체는 P-gp, BCRP, 또는 BESP의 억제제가 아니다. 니라파립 또는 M1은 유기음이온 수송 폴리펩타이드 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), 또는 유기양이온 수송체 1 (OCT1), 유기음이온 수송체 1 (OAT1), 3 (OAT3), 또는 유기양이온 수송체 2 (OCT2)의 억제제가 아니다.

⦁ 수송체 시스템의 기질: 니라파립은 P-당단백질 (P-gp)과 유방암 저항단백질 (BCRP)의 기질이다. 니라파립은 담즙산염 배출 펌프의 기질이 아니다. M1 대사체는 P-gp, BCRP, 또는 BESP의 기질이 아니다. 니라파립 또는 M1은 유기음이온 수송 폴리펩타이드 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), 또는 유기양이온 수송체 1 (OCT1), 유기음이온 수송체 1 (OAT1), 3 (OAT3), 또는 유기양이온 수송체 2 (OCT2)의 기질이 아니다.

1) 임부

작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 임부에게 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 이 약은 최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있는 가능성이 있다. 니라파립이 동물과 환자에서 유전독성이 있고 활발하게 분화하는 세포 (예: 골수)를 표적으로 하기 때문이다. 작용기전에 근거하여 태아에 대한 잠재적 위해성이 있으므로, 니라파립에 대한 동물의 발생 및 생식독성 실험은 진행되지 않았다.

태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 임부에게 알린다. 가임기 여성에게 치료기간 동안 그리고 이 약 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

대상 환자군에 대한 주요 선천적 기형과 자연유산의 배경 위해성은 알려져 있지 않다. 미국 일반인에서, 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형과 자연유산의 추정되는 배경 위해성은 각각 2% - 4% 및 15% - 20%이다.

2) 수유부

인간 모유에 니라파립 또는 그 대사체가 모유에 존재하는지 또는 수유중인 유아 및 모유 생성에 미치는 영향과 관련하여 이용 가능한 데이터는 없다. 모유 수유를 한 유아에게 이 약으로 인해 중대한 이상반응이 발생될 수 있는 잠재적인 가능성이 있으므로, 수유중인 여성에게 이 약 치료 중 그리고 최종 투여 후 1개월 동안 모유수유를 중단하도록 권고한다.

3) 가임기 여성 및 생식능력이 있는 남성에 대한 투여

① 임신검사: 이 약은 임부에게 투여시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 이 약 치료를 시작하기 전에 가임기 여성에 대해 임신검사의 실시가 권장된다.

② 여성: 이 약은 임부에게 투여시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 가임기 여성에게 이 약 치료 중 그리고 최종 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

③ 남성: 동물실험 결과에 근거하여, 이 약은 생식능력이 있는 남성에서 가임력을 손상시킬 수 있다.

이 약의 안전성과 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았다.

시험 1 (NOVA)에서, 환자의 35%가 65세 이상이었고 8%가 75세 이상이었다. 이러한 환자와 보다 낮은 연령의 환자 간에 이 약의 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았으나 일부 고령자의 민감도가 보다 높다는 사실은 배제할 수 없다.

경증 (CLcr:60 ~ 89 mL/min) 내지 중등도 (CLcr:30 ~ 59 mL/min) 신장애를 가진 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 신장애 정도는 Cockcroft-Gault 식을 통해 추정한 크레아티닌 청소율로 결정하였다. 중증의 신장애 또는 혈액투석을 받고 있는 말기신장질환을 가진 환자에서 이 약의 안전성은 알려져 있지 않다.

National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) 기준에 따라 경증 간장애를 가진 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 내지 중증의 간장애를 가진 환자에서 이 약의 안전성은 알려져 있지 않다.

이 약 과량투여가 발생된 경우 특수한 치료제는 없으며 과량투여의 증상은 확립되어 있지 않다. 과량투여가 발생된 경우, 의사는 일반적인 지지요법에 따른 조치를 실시하고 증상에 따라 치료를 실시해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용하여서는 안 된다.

1) 약동학적 정보

300 mg 니라파립을 단회투여 후, 평균 (±SD) 최대혈장농도 (Cmax)는 804 (± 403) ng/mL였다. 니라파립의 전신 노출량 (Cmax 및 AUC)은 일일 용량 30 mg (허가된 권장용량의 0.1배) ~ 400 mg (허가된 권장용량의 1.3배)에서 용량 비례적으로 증가되었다. 21일 동안 1일 1회 반복투여 후 니라파립 노출량의 축적비는 30 mg – 400 mg 용량에 대해 대략 2배였다.

흡수

니라파립의 절대 생체이용율은 약 73%이다. 니라파립 경구투여 후, 최대혈장농도 Cmax는 3시간 이내에 도달된다.

고지방식 (800-1,000 칼로리; 식사의 총칼로리 함량의 약 50%가 지방에서 비롯됨)과 병용투여하였을 때, 니라파립의 약동학적 특성에 유의한 영향을 미치지 않았다.

분포

니라파립은 인간 혈장 단백질에 83.0% 결합한다. 평균 (±SD) 겉보기 분포용적 (Vd/F)은 1220 (±1114) L였다. 집단약동학 분석에서, 니라파립의 Vd/F는 암환자에서 1074 L였다.

제거

300 mg 니라파립 1일 1회 다중투여 후, 평균 반감기 (t1/2)는 36시간이다. 집단약동학 분석에서, 니라파립의 겉보기 총 청소율 (CL/F)은 암환자에서 16.2 L/h였다.

대사

니라파립은 주로 carboxylesterases (CEs)에 의해 대사되어 주요 비활성 대사체를 형성하며, 이후 글루쿠로니화가 진행된다.

배설

방사성원소 표지 니라파립 300 mg을 단회 경구투여 후, 21일 동안 투여한 용량의 평균 회수율은 소변에서 47.5% (33.4% - 60.2%)였고 대변에서 38.8% (28.3% - 47.0%)였다. 6일 동안 채취한 통합 검체에서, 니라파립 미변화체는 소변과 대변에서 회수된 투여된 용량의 각각 11% 및 19%에 해당되었다.

특수환자군

연령 (18 – 65세), 인종/민족성, 경증 내지 중등도 신장애는 니라파립의 약동학적 특성에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

니라파립의 약동학적 특성에 대한 중증의 신장애 또는 혈액투석을 요하는 말기신장질환의 영향은 알려져 있지 않다.

니라파립의 약동학적 특성에 대한 중등도 또는 중증의 간장애의 영향도 알려져 있지 않다.

2) 임상시험 정보

시험 1 (NOVA)은 백금 민감성 재발성, 상피성난소암 (난관암, 또는 일차 복막암 포함) 환자(n=553)를 최종 치료 후 8주 이내에 이 약 300 mg 1일 1회 경구투여 또는 대응시킨 위약에 2:1의 비로 무작위배정한 이중눈가림, 위약대조 시험이었다. 모든 환자들은 이전에 최소 2개 이상의 백금포함 치료제를 투여받았고 가장 최근의 백금기반 치료에 대해 반응을 보였다 (완전반응 또는 부분반응).

무작위배정은 다음에 따라 계층화하였다: penultimate 백금치료 후 질병진행 발생시간 (6 - <12개월 및 ≥12개월); penultimate 또는 최종 백금치료와 함께 베바시주맙 투여 (예/아니오); 가장 최근의 백금치료 중 최적반응 (완전반응 및 부분반응). 적합한 환자는 코호트 2개 가운데 1개에 배정되었다. 유해 또는 의심되는 유해 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAm)를 가진 환자는 배선 BRCA 돌연변이 (gBRCAmut) 코호트에 배정되었고 (n=203), 배선 BRCA 돌연변이를 가지고 있지 않은 환자는 비-gBRCAmut 코호트 (n=350)에 배정되었다.

주요 유효성 결과 평가척도인 PFS (무진행생존기간)는 주로 RECIST (고형종양 반응평가기준, 버전 1.1)에 의거하여 중앙 독립평가를 통해 결정하였다. 일부 증례에서, 임상징후 및 증상과 CA-125 증가 등 RECIST가 아닌 기준도 적용되었다.

환자군의 중앙연령은 이 약 치료군 환자에서는 57-64세였고, 위약 치료군 환자에서는 58-67세였다. 모든 환자의 86%가 백인이었다. 이 약을 투여받은 환자의 67%와 위약을 투여받은 환자의 69%가 시험 베이스라인에서 ECOG가 0이었다. 환자의 약 40%가 U.S. 또는 캐나다에서 등록되었고, 모든 환자의 51%가 가장 최근의 백금기반 치료에 대해 완전반응을 나타냈고, 두 치료군에서 39%가 penultimate 백금치료 후 6-12개월이 경과되었다. 이 약 치료군에서 환자의 26%와 위약 치료군에서 환자의 31%가 이전에 베바시주맙 치료를 받았다.

환자의 약 40%가 3차 이상의 치료를 받았다. 시험 1 중 처음 두 주기에서, 체중 77 kg 미만이거나 혈소판 수치 150,000/µL 미만인 환자의 1일 투여량의 중앙값은 207 mg 이었고, 체중 77 kg 이상이며 혈소판 수치 150,000/µl 이상인 환자의 1일 투여량의 중앙값은 295 mg 이었다.

시험에서 gBRCAmut 코호트 및 비-gBRCAmut 코호트에서 위약에 비해 이 약에 무작위배정된 환자에 대해 PFS가 통계적으로 유의한 향상을 나타낸 것으로 입증되었다 (표 6, 그림 1 및 2).

a 유효성 분석은 눈가림된 중앙의 독립적 방사선학적 및 임상종양학 심사위원회 (IRC)에 근거하였다.

b 층화시킨 콕스 비례위험모형에 근거한다

c 층화시킨 로그순위검정에 근거한다

NR=도달되지 않음

그림 1: IRC 평가에 근거하여 gBRCAmut 코호트에서 무진행생존기간에 대한 카플란-마이어 그래프 (ITT 분석대상군, N=203)

그림 2: IRC 평가에 근거하여 비-gBRCAmut 코호트 전체에서 무진행생존기간에 대한 카플란-마이어 그래프 (ITT 분석대상군, N=350)

PFS 분석에서, 제한된 전체생존기간 데이터를 확인할 수 있었고 두 코호트에서 사망률은 17%였다.

3) 약리작용 정보

니라파립의 약력학적 반응은 분석되지 않았다.

심혈관계에 대한 영향

니라파립은 권장용량을 투여받은 환자에서 맥박 및 혈압에 대한 효과를 나타낼 수 있는 가능성이 있으며, 이는 도파민 수송체 (DAT), 노르에피네프린 수송체 (NET) 및 세로토닌 수송체 (SERT)의 약리학적 억제와 관련이 있을 수 있다.

NOVA 시험에서, 평균 맥박 및 혈압이 모든 시험중 평가 시점에서 위약군에 비해 니라파립 치료군에서 베이스라인으로부터 증가되었다. 치료중 맥박의 베이스라인으로부터의 평균 최대 증가는 니라파립 치료군과 위약군에서 각각 24.1 및 15.8 beats/min이었다. 치료중 수축기 혈압의 베이스라인으로부터의 평균 최대 증가는 니라파립 치료군과 위약군에서 각각 24.5 및 18.3 mmHg이었다. 치료중 이완기 혈압의 베이스라인으로부터의 평균 최대 증가는 니라파립 치료군과 위약군에서 각각 16.5 및 11.6 mmHg이었다.

심장 전기생리학적 특성

니라파립 치료시 QTc 간격연장의 가능성을 암환자에 대한 무작위배정, 위약대조 시험에서 평가하였다 (니라파립 치료군 367명과 위약 치료군 179명). 니라파립 300 mg 1일 1회 치료 후 시험에서 평균 QTc 간격 (>20 ms)에 대한 큰 변화는 확인되지 않았다.

4) 독성시험 정보

① 발암성, 유전독성, 생식독성

니라파립을 사용하여 실시된 발암성 시험은 없었다.

니라파립은 in vitro 포유동물 염색체이상 시험에서 그리고 in vivo 랫트 골수 미소핵시험에서 염색체 구조이상 유발성이 있다. 이러한 염색체 구조이상 유발성은 니라파립의 주요 약리학적 특성에서 비롯된 유전체 불안정성과 일치하며, 인간에서 유전독성의 가능성이 있음을 제시해준다. 니라파립은 세균 복귀돌연변이 시험 (Ames)에서 돌연변이 유발성이 없었다.

니라파립을 사용하여 실시된 동물에 대한 수태능 시험은 없었다. 반복투여 경구 독성시험에서, 니라파립을 랫트와 개에게 최대 3개월 동안 매일 투여하였다. 부고환 및 고환에서 정자, 정제세포, 생식세포 수 감소가 랫트와 개에서 각각 ≥10 mg/kg 및 ≥1.5 mg/kg 용량에서 관찰되었다. 이러한 용량 수치 투여시 전신 노출량은 1일 300 mg의 권장용량에서 인체 노출량(AUC0-24hr)의 각각 대략 0.3배 및 0.012배였다. 투여 중단 후 4주 후, 이러한 결과의 가역적 경향이 있었다.

② 동물에 대한 독성시험 및 /또는 약리시험

In vitro에서, 니라파립은 도파민 수송체 (DAT), 노르에피네프린 수송체 (NET) 및 세로토닌 수송체 (SERT)에 결합하였고 세포에서 노르에피네프린과 도파민의 흡수를 억제하였으며 이때 IC50 값은 권장용량을 투여받은 환자에서 항정상태에서의 Cmin보다 낮았다. 니라파립은 환자들에 대해 이러한 수송체의 억제와 관련된 효과를 발생시킬 가능성이 있다 (예: 심혈관 또는 CNS 효과).

미주신경절제술을 실시한 개에게 1, 3, 10 mg/kg 용량의 니라파립을 30분 동안 정맥내 투여하였을 때, 투여전 수치에 비해 동맥압은 각각 13-20%, 18-27%, 19-25% 증가되었고 심박수는 각각 2-11%, 4-17%, 12-21% 증가되었다. 이러한 용량 수치에서 개에서 니라파립의 비결합 혈장농도는 권장용량을 투여받은 환자에서 항정상태에서 비결합 Cmax의 각각 대략 0.7배, 2배, 8배였다.

또한, 니라파립은 경구투여 후 랫트와 원숭이에서 혈액-뇌 장벽을 통과하였다. 붉은털 원숭이에게 10 mg/kg 용량으로 경구투여한 니라파립의 뇌척수액 (CSF):혈장 Cmax 비는 0.10 및 0.52였다.