엔푸버타이드 또는 이 약의 다른 성분에 전신 과민증이 있는 환자(주사부위반응은 전신 과민반응으로 간주되지 않는다.)

폐렴 빈도증가가 이 약 치료와 관계가 있는지는 확실치 않으나 낮은 초기 CD4 림프구수, 높은 초기 바이러스 부하, 정맥 약물 사용, 흡연과 폐질환 병력 등이 있는 경우 신중히 투여한다.

성인

1) 주사부위반응

가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 국소주사부위반응(ISRs)으로 TORO-1, TORO-2 연구의 이 약 투여 환자 663명 중 98%에서 발생하였지만(표 1), 환자의 4%만이 ISRs 때문에 이 약의 사용을 중단하였다. ISRs의 대부분(TORO-1, TORO-2에서 85%)은 이 약 투여 첫 주 내에 발생하며, 이는 일상적인 활동에 제한이 없는 주사부위 불쾌감 또는 경~중등도 통증 등과 관계있다. 진통제 사용이 필요하거나 또는 일상적인 활동에 제한을 주는 ISRs는 환자의 9.4%에서 발생하였다. ISRs와 관계된 통증 및 불쾌감의 경중도는 치료기간에 따라 증가하지 않았다. 주사부위반응의 특징을 나타내는 증상과 증후는 7일 이상 지속되지 않으며, 분명하게 눈에 보이는 손상은 손상 환자의 72%에서 5개 이하였다. 농양과 봉와직염을 포함한 주사부위감염은 환자의 1.5%에서 발생했다.

a. 3단계 = 진통제(또는 마약성 진통제 72시간 이하 사용)가 필요하거나 일상 행동에 제한이 있는 중증통증; 4단계 = 입원치료를 필요로 하는 중증 통증 또는 입원연장, 사망, 계속되는 또는 상당한 허약/무력, 생명이 위태로운 또는 의학적으로 상당함

b. 3단계 = 25mm ≤평균 직경<50mm ; 4단계 = 평균직경≥ 50mm

c. 3단계 = 50mm ≤평균 직경<85mm ; 4단계 = 평균직경≥ 85mm

d. 3단계 = ≥ 3cm ; 4단계 = 배출

e. 3단계 = 국소치료로 잘 낫지 않거나 경구나 주사 치료를 필요로 함 ; 4단계 = 알려지지 않음

f. 3단계 = 3cm < 평균 직경 ≤ 5cm ; 4단계 = 평균직경> 5cm

2) 다른 이상반응들

이 약으로 치료받는 동안 종종 과민반응이 발생하며(≤1%), 재투여 시 드물게 발생한다. 주사부위반응(98%)에 덧붙여, 이 약과 기본요법(background regimen)으로 병용치료를 받는 환자(n=663)에서 가장 빈번하게 발생하는 과민반응은 설사(38/100 patient-years), 구역(27/100 patient-years), 피로(24/100 patient-years)이다. 배후약물 치료만 받는 환자(n=334)에서 관찰되는 증상은 설사(73/100 patient-years), 구역(50/100 patient-years), 피로(38/100 patient-years) 등이다. 기본요법에 이 약을 추가하는 것은 일반적으로 대부분의 이상반응 빈도 또는 경중도를 증가시키지 않았다.

표 2는 주사부위반응을 제외한, 성인에 대한 임상 3상 연구에서 발생하는 치료-관련 이상반응(환자의 비율(per 100 patient-years))을 경중도나 인과관계에 상관없이 보여준다. 이 약 투여그룹에서 더 빈번하게 발생하는 2/100 patient-years 이상 증상/증후만을 나타냈으며, 대조 그룹(기본요법)에서 더 빈번하게 발생하는 증상/증후는 나타내지 않았다.

3) 폐렴

TORO1 및 TORO2 연구 결과, 대조군과 비교하여 이 약 치료그룹에서 박테리아성 폐렴(기관지폐렴 및 관련 반응도 분석에 포함됨)의 발생 빈도가 높았다 (각각 6.6 및 0.6/100 patient-years). 폐렴의 위험요소는 낮은 초기 CD4 림프구수, 높은 초기 바이러스 부하, 정맥주사 약물 사용, 흡연 및 폐질환 병력 등을 포함한다.

알려진 다른 위험요인을 조절하는 조건하에서 이 약과 폐렴 발생 위험의 연관성을 평가하기 위하여 HIV 감염 환자를 대상으로 관찰연구를 수행하였다(푸제온 투여군 740명, 비교군 1110명). 관찰연구 결과, 기저치의 불균형적 위험 요소의 영향을 조절한 경우 폐렴 발생빈도 위험비는 폐렴 확진의 경우 0.989(0.437-2.237), 폐렴 확진 또는 의심의 경우에는 1.228(0.862-1.749)로 나타났으며, 조절하지 않은 조건에서는 폐렴 확진의 경우 1.284(0.657-2.508), 폐렴 확진 또는 의심의 경우에는 1.649(1.208-2.250)로 나타났다.(피험자에게 다수 발생할 경우 모두 포함하여 산출함) 본 관찰연구 결과, 푸제온 투여군은 푸제온 비투여군에 비해 폐렴 발생의 위험 증가 가능성을 배제할 수 없었다.

4) 자주 일어나는(1/100 - 1/10) 이상반응

ㆍ 감염 : 경구 칸디다증, 단순포진, 피부 파필로마증, 인플루엔자, 모낭염, 부비강염

ㆍ 혈액 및 림프액계 : 실험실적 이상치, 림프절 병증

ㆍ 대사와 영양 이상 : 체중감소, 식욕감소, 식욕부진

ㆍ 정신계 이상 : 우울, 불안

ㆍ 신경계 이상 : 두통, 신경계 장애, 말초신경증, 어지러움(현훈 제외), 미각 이상

ㆍ 눈 : 결막염

ㆍ 호흡기계 : 폐렴*, 기침(*폐렴발생은 세균성 폐렴을 나타내는 48주 안전성 데이터에 근거하였다. 폐렴 빈도 증가가 이 약 치료와 관계있는지는 분명치 않다. )

ㆍ 소화기계 이상 : 변비, 상부 복통, 인후통, 췌장염

ㆍ 피부 : 소양증, 취침 시 발한, 피부 건조, 발한 증가

ㆍ 근골격계 : 근육통, 관절통, 등통, 사지통, 근육 경련, 무력증

5) 드물게(1/10000 - 1/1000) 발생하는 이상반응

다음의 이상반응은 한명 또는 여러 명의 환자에서 관찰되었지만 이 약 투여와의 관계는 정립되지 않았다.

ㆍ 혈액과 림프액계 : 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 발열

ㆍ 면역계 : 아바카비어에 대한 과민반응 증가

ㆍ 내분비선, 대사 및 영양 이상 : 과혈당증

ㆍ 신장과 요로 : 신손상(사구체신염), 신부전

ㆍ 신경계 : Guillain-Barre 증후군(치명적), 6번째 두개골신경마비

6) 실험실적 이상

표 3은 이 약 치료그룹에서 더 빈번하게 발생하는 2/100 patient-years 이상의 치료 관련된 실험실적 이상(3 또는 4단계)을 갖는 환자를 나타낸다. 48주 연구 동안, 치료 관련된 호산구증가증(정상의 상한치(ULN=0.7 × 10⁹/L) 이상)은 이 약 치료그룹에서 더 높은 비율로 발생했지만(이 약 치료그룹과 대조그룹에서 각각 12.9 및 5.6/100 patient-years), 더 높은 역치를 사용 시(1.4× 10⁹/L 이상) 이 약 치료그룹과 대조그룹에서의 발생 비율은 유사했다(각각 2.2 및 1.8 /100 patient years).

7) 시판 후 조사

피부 및 피하 조직 이상: 주사 부위의 피부아밀로이드증(cutaneous amyloidosis)

소아 (6세-16세)

임상시험 기간 동안 관찰된 이상반응은 성인에 대해서 관찰된 것과 유사하다.

1) 다른 항레트로바이러스제제처럼, 이 약은 병용요법의 한 부분으로 복용되어야 한다. 본 적응증은 48주간의 두개의 controlled 임상시험의 결과에 근거한 것이며 치료경험이 있는 성인 피험자를 대상으로 하였다. 푸제온의 항레트로바이러스 naive 환자에 대한 임상연구는 보고되지 않았다.

2) 환자에게 이 약이 HIV-1 감염을 치료하는 것이 아니며, 이 약의 사용 시 다른 항레트로바이러스제제의 투여를 중단하면 안 된다는 것을 알려주어야 한다.

3) 국소 주사부위반응 : 이 약을 투여한 후 거의 모든 환자에게서 국소주사부위반응이 나타난다. 주사부위반응 때문에 임상시험에서 환자의 9%가 진통제를 필요로 했다. 반응은 여러 주사부위에서 종종 볼 수 있다. 환자들은 푸제온을 올바르게 투여하고 피부반응 또는 국소감염의 증상을 알기위해 푸제온의 자가주사안내를 완전하게 숙지하여야 한다.

4) 폐렴 : 임상3상 시험에서 위약 그룹과 비교 시 이 약 치료그룹에서 폐렴(주로 박테리아) 비율의 불균형이 관찰되었다. 폐렴 빈도 증가가 이 약 치료와 관계가 있는지는 아직 확실치 않다. 폐렴 위험요소는 낮은 초기 CD4 림프구수, 높은 초기 바이러스 부하, 정맥주사 약물 사용, 흡연과 폐질환 병력 등을 포함한다. 환자들은 특히 폐렴에 걸리기 쉬운 상태에 있다면 폐렴의 증상 및 증후를 주의 깊게 진찰받아야 한다. 폐렴을 암시하는 증상 또는 증후(열을 동반한 기침, 빈 호흡, 호흡곤란)가 나타나면 즉시 의학적 평가를 얻도록 하여야 한다.

5) 전신적 과민반응 : 이 약으로 치료받는 동안 과민반응이 종종 일어나며 재투여 시 재발할 수 있다. 피부발적, 구역, 구토, 한기, 오한, 강직, 저혈압, 혈청 중 간 트랜스아미나제 농도상승 등을 포함한다. 면역작용의 결과로 발생할 수 있는 다른 부작용은 최초면역복합반응, 호흡곤란, 급성사구체신염, Guillain-Barre 증후군을 포함한다. 전신 과민반응을 보이는 환자는 치료를 중단하고 즉시 의학적 평가를 받아야 한다. 이 약과 관련된 과민반응을 시사하는 전신적 증상 또는 증후 발생 후 이 약의 투여를 재개하면 안 된다. 이 약에 대한 과민반응의 발생 또는 중등도를 예측할 수 있는 위험 요소는 알려지지 않았다.

6) 이 약의 투여로 HIV의 gp41 당단백과 교차반응 할 수 있는 항-엔푸버타이드 항체가 형성된다. 이것은 항-HIV ELISA 시험에서 오류-양성 HIV 시험 결과에 이를 수 있다. 이 약은 비-HIV 감염 환자에서는 연구되지 않았다.

7) 면역재구성증후군 (면역재활성화증후군, 면역복원질환이나 면역재구성염증증후군으로도 불림): 이 약을 포함하여, 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에서 면역재구성증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계 반응을 보인 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(예. 조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 이는 즉각적인 평가 및 치료를 요한다. 또한 면역재구성이 진행되는 동안 그레이브스병 및 Guillain-Barré 증후군과 같은 자가면역질환이 보고되었다. 그러나 발병 시기는 다양하며 치료시작 수개월 후 발생할 수 있다.

1) 이 약과 CYP450 효소에 의해 대사되는 병용투여약물 간에 임상적으로 유효한 약동학적 상호작용은 없었으며 현재까지 이 약과 다른 항레트로바이러스 약물의 용량조절을 요하는 상호작용이 나타나지 않았다.

2) 엔푸버타이드의 병용투여약물 대사에 대한 영향 : In vitro 사람 microsome 연구 결과에 기초하여, 엔푸버타이드는 CYP450 효소 억제제가 아니므로 CYP450 효소에 의해 대사되는 약물의 대사를 변화시키지 않는다. In vivo 사람 대사연구에서, 엔푸버타이드의 권장용량인 90mg 1일 2회 투약이 CYP3A4(뎁손), CYP2D6 (데브리소퀸), CYP1A2(카페인), CYP2C19(메페니토인), CYP2E1(클로르조싸존)에 의한 기질 대사를 저해하지 않았다.

3) 병용약물의 엔푸버타이드 대사에 대한 영향 : 개별적인 약동학 상호작용 연구에서, 리토나비어 (N=12), 사퀴나비어/리토나비어(N=12), 리팜핀(N=12) 의 병용투여는 엔푸버타이드와 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용을 나타내지 않았다(표 4).

¹ 모든 연구는 순차적인 교차설계로 HIV-1⁺ 환자에서 시행되었다.

² ↑ = 증가 ; ↓ = 감소 ; ⇔ = 효과 없음 (↑ 또는↓ <10%)

³ 변화는 임상적으로 유의하지 않음

1) 반드시 필요한 경우가 아니라면 임신 중 이 약을 사용하지 말아야 한다. 사람 치료 농도보다 8.9배 높은 농도의 엔푸버타이드를 쥐와 토끼에게 투여하였을 때, 발달 배에 대한 이상반응이 나타나지 않았다. 그러나 임산부에 대한 적절하고 잘 조절된 연구가 없으며, 동물에 대한 생식연구로 반드시 인간에 대한 효과를 예측할 수 있는 것이 아니기 때문에, 이 약의 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적인 위험을 정당화시켜 줄 경우에만 임산부에 사용한다.

2) 이 약이 인간의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 방사선 표시된 엔푸버타이드를 쥐에 투여한 후 쥐의 모유에서 방사선 활성치가 관찰되었으나, 방사선 활성이 엔푸버타이드에 의한 것인지 엔푸버타이드 대사체(아미노산과 펩타이드 조각)에 의한 것인지는 알려져 있지 않다. 만일 수유부가 이 약을 투여 받아야 한다면, HIV 전달 가능성 또는 신생아에게 이상반응이 일어날 가능성 때문에 수유를 중단해야 한다.

6세 이하의 어린이에 대한 이 약의 안전성과 약동학 연구가 시행되지 않았다. 단지 제한된 효력 자료만이 6세 이상의 어린이에 대해 유효하다.

이 약의 임상연구에 포함된 65세 이상의 노인 환자 수는 이들이 젊은 환자와 다르게 반응하는지를 결정하는데 충분치 않다.

1) 과량사용에 대한 보고가 없다. 임상시험 중인 12명의 환자에게 180mg을 단회 피하 투여한 것이 가장 고농도였으며 이들은 권장용량에서 관찰되지 않는 이상반응은 어떤 것도 경험하지 않았다.

2) 이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여는 일반적인 방법으로 치료되어야 한다.

1) 이 약은 HIV 감염 치료에 경험이 있는 의사에 의해서만 처방 되어야 하며, 치료중단은 환자 개개의 바이러스 농도와 CD4 치에 근거하여 의사에 의해 결정되어야 한다.

2) 이 약은 주사용수 외의 약물과 섞어서는 안 된다.

3) 환자와 보호자는 약물 조제, 자가 주사 및 주사부위 감염을 피하기 위한 소독법에 대해 정확히 교육 받아야 하며, 사용설명서를 신중히 읽어야 한다. 최초의 주사는 자격이 있는 전문의의 감독 하에 시행되는 것이 권장된다. 또한 환자와 보호자는 시린지나 바늘의 재사용에 대해 주의하여야만 하며 안전하게 폐기시켜야 한다.

4) 이 약은 멸균주사용수 1.1ml로 조제되며 주사용수를 섞은 후, 바이알을 10초간 부드럽게 톡톡 쳐서 분말이 완전히 녹을 때까지 세워둔다. 이것은 45분까지 걸린다. 사용 전 육안으로 내용물이 완전하게 녹았는지, 용액은 맑고 거품 또는 이물이 없는지를 확인하여야만 한다. 이물이 있을 경우 사용하지 말아야 한다.

5) 냉장 보관된 제조용액은 주사 전에 실온에 방치해야 하며, 내용물을 육안으로 다시 검사하여 내용물이 완전하게 녹았는지, 용액은 맑고 거품 또는 이물이 없는지를 확인하여야 한다.

6) 제조된 용액은 상부 팔, 복부 또는 앞쪽 대퇴부에 피하주사 되어야 한다. 주사는 현재 주사부위반응이 없는, 이전의 주사부위와 다른 부위에 놓아져야 하며 사마귀, 흉터 피부, 타박상 또는 배꼽 등에 주사하면 안 된다. 바이알은 단회투여에 적당하므로 사용 후 남은 주사액은 버려야 한다.

7) 환자들은 주사부위반응의 증상 및 증후를 인지하도록 교육받아야 하며 이와 관련하여 어떤 경우 주치의를 방문해야 할지를 지도받아야 한다.

이 약은 방부제가 함유되어 있지 않으므로 제조 후 즉시 사용해야 하며 만일 사용할 수 없다면 차광하여 냉장(2~8℃)보관하여야 하며, 24시간 내에 사용해야 한다.

이 약을 투여 받는 동안의 운전 및 기계사용 능력에 대한 연구가 진행되지 않았으나 치료 시 어지러움을 경험한 환자는 운전 및 기계사용 전에 의사의 조언을 구해야 한다.