주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자.

신장애환자

중증의 신장애환자(eGFR < 30 mL/min/1.73 m2)에 대해서는 연구된 바 없다. 중증의 신장애환자에게 이 약을 투여하는 경우 주의해야 한다.

간장애환자

중등도의 간장애환자에서 이 약의 총 노출감소가 관찰되어 LDL-C 저하효과를 감소시킬 수 있다. 따라서 이러한 환자군에서는 면밀한 모니터링이 필요하다.

중증의 간장애환자(Child-Pugh C)에 대해 연구된바 없다. 중증의 간장애환자에게 이 약을 투여하는 경우 주의해야 한다.

건조천연고무

유리 프리필드펜(프리필드시린지)의 주사침 커버는 건조천연고무(라텍스유도체)로 만들어져 알러지 반응을 일으킬 수 있다.

나트륨함량

이 약은 용량별 1 mmol 나트륨(23 mg) 미만을 함유하고 있다. 즉, 이는‘나트륨-프리’에 해당된다.

안전성 프로파일 요약

주요 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상사례는 비인두염(7.4 %), 상기도 호흡기 감염(4.6 %), 요통(4.4 %), 관절통(3.9 %), 인플루엔자(3.2 %) 및 주사부위반응(2.2 %)이었다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자군의 안전성 프로파일은 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자군에서 나타난 것과 일치하였다.

이상사례 요약표

주요 대조군 임상시험 및 자발보고에서 보고된 이상사례는 시스템 기관계 및 빈도에 따라 표1에 나타내었다; 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ < 1/1,000) 및 매우 드물게(< 1/10,000).

표1. 이상사례 목록

선별된 이상사례의 설명

주사부위반응

가장 흔한 주사부위 반응은 주사부위 멍, 홍반, 출혈, 주사부위 통증 및 부종이었다.

면역원성

임상시험에서 이 약을 최소 1회 용량을 투여 받은 환자의 0.3% (17,992명의 환자 중 48명)에서 결합 항체 형성에 양성을 보였다(이 중 4명은 일시적인 항체를 가짐). 결합 항체에 대해 양성을 보인 환자는 이후 중화항체에 대해 평가되었으며, 중화항체에 대해 양성인 환자는 없었다. 항-에볼로쿠맙 결합 항체의 존재는 이 약의 약동학 양상, 임상반응 또는 안전성에 영향을 주지 않았다.

이 약이 운전 및 기계 사용에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

이 약에 대해서 공식적인 약물-약물 상호작용 연구는 실시되지 않았다.

이 약과 스타틴 간 약동학 상호작용이 이 약의 주요 임상시험에서 평가되었다. 스타틴 병용투여 환자에서 이 약의 청소율이 약 20% 증가하는 것으로 관찰되었다. 이러한 청소율의 증가는 스타틴의 전단백질 전환효소 서브틸리신/케신9형(PCSK9) 농도 증가 효과에 따른 것이며, 이는 지질에 대한 이 약의 약력학적 효과에는 영향을 주지 않았다. 이 약과 병용투여 시 스타틴 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약과 에제티미브 및 스타틴 이외의 다른 지질저하제 사이에 약동학 및 약력학 상호작용에 대한 연구는 실시되지 않았다.

임부

임신 여성에서 이 약 사용에 대한 자료는 없거나 제한적이다.

동물 생식독성 연구는 임신과 신생자 발생에 대한 직간접적 효과를 나타내지 않았다.

환자의 임상적 상태가 이 약의 투여를 요구하는 경우가 아니면 이 약을 임신 기간 동안 투여하지 않는다.

수유부

이 약이 모유로 이행되는지 알려지지 않았다.

수유중인 신생아/유아에 미치는 위험을 배제할 수 없다.

이 약 치료의 유익성 및 수유의 유익성을 고려하여 수유중단 또는 이 약 치료 중단 여부를 결정해야 한다.

수태능

이 약이 인간의 생식에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 연구에서는 월 1회 이 약 420 mg을 투여 받은 환자보다 높은 노출의 농도 시간 곡선 하 면적(AUC) 수태능에 대한 어떠한 영향도 나타내지 않았다.

소아에서 이 약의 사용경험은 제한적이다. 만 12세 이상 ~ 만 18세 미만의 14명의 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자가 임상시험에 포함되었다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 성인 환자와 소아 환자 사이에 안전성 차이는 관찰되지 않았다.

원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 소아 환자에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.

이 약의 이중 눈가림 임상시험에서 총 18,546 명의 환자 중 만 65세 이상이 7,656 (41.3%), 만 75세 이상이 1,500 (8.1%) 이었다. 이 연령대의 환자군과 이보다 젊은 연령대의 환자군 사이에 안전성 또는 유효성의 전반적 차이는 관찰되지 않았다.

월 1회 이 약 420 mg을 투여 받는 환자의 최대 300배 높은 용량 노출로 실시한 동물연구에서 관찰된 이상사례는 없었다.

이 약의 과량투여에 대한 특별한 처치는 없다. 과량투여의 경우 환자는 증상에 대한 처치를 하고, 필요시 지지요법을 실시한다.

이 약의 투여를 위해서, 제품설명서의‘프리필드펜 (프리필드시린지) 사용설명서’를 참고한다.

이 약은 적절한 교육 후에 환자가 자가 투여하도록 한다. 또한 이 약 투여에 대한 교육을 받은 자가 투여를 할 수 있다.

각 프리필드펜(프리필드시린지)은 1회용이다.

투여 전에 용액을 검사해야 한다. 입자를 포함하거나 혼탁 또는 변색되었다면 용액을 주사하지 않는다.

호환성 연구가 없으므로 이 약을 다른 제제와 혼합해서는 안된다.

주사 부위가 불편하지 않도록, 주사 전 프리필드펜(프리필드시린지)을 실온(최대25°C)에 둔다. 프리필드펜(프리필드시린지)의 모든 용량을 한 번에 주사한다.

냉장보관하며(2°C – 8°C), 얼려서는 안된다.

차광을 위해 이 약을 원래의 포장에 보관하도록 한다.

이 약을 냉장고에서 꺼내면 원래의 약물 포장 상자 그대로 실온(최대25°C)에 보관하며 30일 이내에 사용해야 한다.

1) 약력학적특성

작용기전

에볼로쿠맙은 PCSK9와 특이적으로 결합하여 순환하는 PCSK9가 간세포 표면의 저밀도 지단백 수용체(LDLR)에 결합하는 것을 억제함으로써 PCSK9로 인한 LDLR 분해를 방지한다. 간 LDLR  수치가 증가함으로써 혈청 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 수치는 감소하게 된다.

약력학적효과

임상시험에서, 이 약은 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합 이상지질혈증 환자에서 비결합 PCSK9, LDL-C, 총 콜레스테롤(TC), 아포지단백B(ApoB), 비고밀도 지단백 콜레스테롤(non-HDL-C), TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, 초저밀도지단백 콜레스테롤(VLDL-C), TG 및 지단백(a)(Lp(a))을 감소시켰고 HDL-C 및 ApoA1을 증가시켰다.

이 약 140 mg 또는 420 mg의 단회 피하투여는 4시간까지 순환하는 비결합 PCSK9의 최대 억제를 보이고 이후 각 14일 및 21일 반응에서 평균 최저점에 도달하는 LDL-C의 감소를 나타내었다. 비결합 PCSK9  및 혈청 지단백의 변화는 이 약 투여 중단 시 가역적이었다. 이 약  휴약기 동안 베이스라인을 초과하는 비결합 PCSK9 또는LDL-C 는 관찰되지 않았고, 이는 투여기 동안 PCSK9  및 LDL-C의 생성을 증가시키는 보상기전이 발생하지 않음을 시사한다.

2주 1회 140 mg 및 월 1회 420 mg의 피하 투여 요법은 평균 LDL-C  저하(10주째 및 12주째의 평균)에서 동등하였으며, 위약 투여군과 비교하여 베이스라인 대비 -72 ~ -57 %의 결과를 보였다. 이 약의 단독요법 또는 다른 지질 저하제와의 병용요법 시 유사한 LDL-C의 감소를  나타내었다.

원발성 고콜레스테롤 혈증 및 혼합형 이상지질혈증에서 임상적 효과

이 약 투여 후 빠르면 1주 만에 약 55~75 %의 LDL-C  감소에 도달하였고 이는 장기 투여 기간 동안 유지되었다. 2주 1회 140 mg 및 월 1회 420 mg을 투여한 후 최대 반응은 일반적으로 1 ~ 2주 내에 나타났다. 이 약은 모든 하위군에서 위약 및 에제티미브 대비 효과적이었고, 연령, 인종, 성별, 지역, 체질량지수, 국가 콜레스테롤 교육 프로그램 위험(NCEP risk), 현재 흡연 여부, 베이스라인 관상동맥 심장질환(CHD) 위험요인, 조기 CHD의 가족력, 글루코오스내성(즉, 2형 당뇨병, 대사증후군,  또는 둘 모두 아님), 고혈압, 스타틴 용량 및 강도, 베이스라인 비결합 PCSK9,  베이스라인 LDL-C 및 베이스라인 TG와 같은 하위군 간에 주목할 만한 차이는 관찰되지 않았다.

어느 한 용량으로 치료한 모든 일차 고지혈증환자의 80 ~ 85 %에서 이 약은 10주째 및 12주째 평균으로 측정한 LDL-C 수준이 50% 이상 감소함을 입증하였다. 10주째 및 12주째 평균으로서 이 약의 두 가지 용량 중 하나로 투여한 환자의 최대 99%가 2.6 mmol/L  미만의 LDL-C을 달성했고, 최대 95%가 1.8 mmol/L  미만의 LDL-C을 달성했다.

이 약과 스타틴과의 병용, 다른 지질저하제 및 스타틴과의 병용 투여

LAPLACE-2는 스타틴(로수바스타틴,  심바스타틴 또는 아토르바스타틴)과 이 약을 병용투여 하도록 무작위 배정된 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 환자 1,896 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 12 주 임상시험이다.  로수바스타틴 또는 심바스타틴을 병용 투여한 경우 위약군과 이 약 투여군을 비교하였고, 아토르바스타틴을 병용 투여한 경우 에제티미브 투여군 및 위약 투여군을 이 약 투여군과 비교하였다.

로수바스타틴과 심바스타틴을 병용하는 경우 이 약은 위약에 비해 베이스라인 대비  TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG 및 Lp (a)의 10주째 및 12주째의 평균치를 유의하게 감소시켰으며 HDL-C를 증가시켰다(p < 0.05). 아토르바스타틴을 병용하는 경우 이 약은 위약과 에제티미브 투여군에 비해 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 및 Lp(a) 를 유의하게 감소 시켰다(p < 0.001). (표2 및 3 참조)

RUTHERFORD-2는 지질 저하 요법을 받고 있는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증환자 329 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약-대조, 12 주임상시험이다. 이 약은 위약과 비교하여 10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 LDL-C를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). 이 약은 위약과 비교하여 10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 VLDL-C, TG 및Lp (a)를 유의하게 감소시켰으며, HDL-C와 ApoA1을 증가시켰다(p < 0.05) (표2 참조).

표2. 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자에서 위약과 비교한 이 약의 치료효과 – 10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, 95% CI)

약어: Q2W = 2 주1 회, QM = 월1 회, HMD = 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증; HeFH = 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증; ^a위약과 비교 시 p 값< 0.05. ^b위약과 비교 시p 값< 0.001

스타틴 불내성 환자

GAUSS-2는 스타틴에 불내성 또는 스타틴의 유효 용량에 불내성인 환자 307 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정,  에제티미브-대조, 12 주 임상시험이다. 이 약은 에제티미브와 비교하여 LDL-C를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). 이 약은 에제티미브와 비교하여 10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 및 Lp (a)를 유의하게 감소 시켰다(p < 0.001) (표3 참조).

스타틴 병용 없이 이 약 단독 투여

MENDEL-2는 614 명의 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정,  위약 및 에제티미브-대조, 12 주 임상시험이다.  이 약은 위약 및 에제티미브와 비교하여 10주째 및 12주째의 평균치로서 베이스라인 대비 LDL-C를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). 이 약은 위약 및 에제티미브와 비교하여 10주째 및 12주째의 평균치로서 베이스라인 대비 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 및 Lp (a)를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). (표3 참조).

표3. 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자에서의 에제티미브와 비교한 이 약의 치료효과–10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, 95% CI)

약어: Q2W = 2 주1 회, QM = 월1 회, HMD = 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합성 이상지질혈증, ^a에제티미브와 비교 시 p < 0.05, ^b에제티미브와 비교 시 p 값< 0.001, ^c에제티미브와 비교 시 명목 p 값< 0.001.

원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증에서의 장기유효성

DESCARTES는 식이요법 단독,  아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴과 에제티미브의 병용요법을 투여 받은 고지혈증 환자 901 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약-대조, 52 주임상시험이다.  이 약 월 1회 420 mg은 52 주에 베이스라인 대비 LDL-C를 위약보다 유의하게 감소 시켰다(p < 0.001). 치료효과는 12 주에서 52 주까지의 LDL-C  감소로 입증된 바와 같이 1 년 이상 지속되었다.  위약과 비교하여 52주에 베이스라인 대비 LDL-C의 감소는 LDL-C 및 심혈관계 위험에 최적화된 지질 저하 요법들에서 일관 되게 나타났다.

이 약은 위약과 비교하여 52주에 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG 및 Lp (a)를 유의하게 감소시켰고 HDL-C 및 ApoA1을 증가시켰다(p < 0.001) (표4).

표4. 원발성 고콜레스테롤혈증과 혼합형 이상지질혈증 환자에서 위약과 비교한 이 약의 치료효과- 52주까지 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, 95% CI)

주: QM = 월1 회, ^a위약과 비교 시 명목p 값< 0.001, ^b위약과 비교 시 p 값< 0.001.

OSLER와 OSLER-2는 ^모^시험에서 치료를 완료한 환자에서 이 약의 장기 안전성과 유효성을 평가하기 위한 두 건의 진행 중인 무작위 배정, 대조, 공개라벨 연장 임상시험이다. 각 연장 임상시험에서 환자는 임상시험의 첫 해 동안 이 약 + 표준치료(에볼로쿠맙군) 또는 단일 표준치료(대조군)에 2 : 1 의 비율로 무작위 배정 되었다. 첫 해가 끝날 때(OSLER 52 주 및 OSLER-2 48 주), 모든 환자는 4 년(OSLER) 또는1 년(OSLER-2) 동안 이 약을 공개 라벨로 투여 받을 수 있는 이 약 투여기에 등록될 수 있는 자격이 되었다.

총 1,324 명의 환자가 OSLER에 등록 되었다. 이 약 월 1회 420 mg은 대조군과 비교하여 12 주째와 52 주째에 LDL-C를 베이스라인 대비 유의하게 감소시켰다(nominal p < 0.001). 치료 효과는 모시험의 12 주부터 공개 라벨 연장시험의 112 주까지 LDL-C 감소로 입증된 바와 같이 124 주 동안 유지되었다. 총2,928 명의 환자가 OSLER-2에 등록 되었다. 이 약은 대조군과 비교하여 12주에 LDL-C를 베이스라인 대비 유의하게 감소 시켰다(nominal p < 0.001). 공개 라벨 연장 임상시험에서 12 주부터 24 주까지 LDL-C 의 감소가 입증된 바와 같이 치료효과가 유지되었다. 이 약은 대조군과 비교하여 OSLER 임상시험에서 베이스라인부터 52 주까지 그리고, OSLER-2 임상시험에서 베이스라인부터 24주까지 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG 및 Lp (a)를 유의하게 감소 시켰으며, HDL-C와 ApoA1을 증가시켰다(nominal p < 0.001). LDL-C와 다른 지질 매개변수는 OSLER 또는 OSLER-2의 시작 시점에 이 약 중단 후 12 주이내에 반등의 증거 없이 베이스라인으로 회복하였다.

TAUSSIG는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함한 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 다른 지질 저하 요법의 보조제로서 이 약의 장기 안전성과 유효성을 평가하기 위해 진행중인 다기관, 공개라벨, 5 년 연장 임상시험이다. 총 102 명의 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자와 96 명의 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자가 TAUSSIG 임상시험에 등록되었다. 이 임상시험에서 등록 시 2 주 420 mg 으로 시작한 분리 반출법을 받는 환자를 제외한 모든 환자는 처음에 이 약 월 1회 420 mg을 투여 받았다. 비-분리반출법 환자의 투여 빈도는 LDL-C 반응과 PCSK9 수치에 근거하여 2 주에 1회 420 mg까지 증량할 수 있다. 이 약의 장기사용은 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C의 감소로 보여진 바와 같이 지속적인 치료 효과가 입증 되었다(표5).

기타 지질 매개 변수(TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C 및ApoB/ApoA1)의 변화는 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 장기 약물 투여의 지속적인 효과를 입증하였다.

표5. 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C에 대한 이 약의 효과–OLE 36주까지 베이스라인 대비 중앙값 백분율 변화

주: OLE = 공개라벨연장, N (n) = 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증 중간분석세트의 특정 예정 방문(n)에서 평가 가능한 환자 수(N) 및 관찰된 LDL 수치를 가진 환자 수.

지속적으로 매우 낮은 수준의 LDL-C (즉, 0.65 mmol / L 미만[25 mg/dL 미만])에 대한 장기 안전성은 확인되지 않았다. LDL-C 수치가 0.65 mmol / L 미만인 환자와 LDL-C가 높은 환자의 안전성 프로파일 사이에 임상적으로 유의한 차이가 없음을 입증하는 활용 가능한 자료가 있다.

동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료

TESLA는 만 12 ~ 65 세의 동형접합 고콜레스테롤혈증 환자 49 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약-대조12 주 임상시험이다. 다른 지질 저하제(예: 스타틴, 담즙산 결합수지)의 보조제로서 이 약 월 1 회420 mg은 위약과 비교하여 12 주에 LDL-C와 ApoB를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001) (표6). 기타지질매개변수(TC, 비-HDL-C, TC/HDL-C 및 ApoB/ApoA1)의 변화는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 이 약 투여의 치료 효과를 입증 하였다.

표6. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 위약과 비교한 이 약의 치료 효과–12주까지 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, CI 95%)

주: HoFH = 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증; QM = 월1회; ^a위약과 비교시 nominal p 값< 0.001; ^b위약과 비교 시 p 값< 0.001.

동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에서의 장기 유효성

TAUSSIG 임상시험에서, 이 약의 장기 사용은 분리반출법을 받지 않는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 약 20 % ~ 30 % 의 LDL-C 감소가 입증 되었으며,  분리반출법을 받는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 경우 약 15 % ~ 25 %의 LDL-C 감소가 입증 되었다(표7). 기타 지질 매개 변수(TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C 및ApoB/ApoA1)의 변화는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 이 약의 장기투여의 지속적인 효과를 입증하였다.  동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 청소년 환자(만 12 세 이상 만 18 세 미만) 13명에서의 LDL-C 감소 및 기타 지질 매개 변수의 변화는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 전체 인구 집단과 유사하다.

표7. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C에 대한 이 약의 효과–36주 까지 베이스라인 대비 평균 백분율 변화

주: OLE = 공개라벨연장. N (n) = HoFH 중간분석세트의 특정 예정 방문(n)에서 평가 가능한 환자 수(N) 및 관찰된 LDL 수치를 갖는 환자 수.

죽상경화성 질병 부담에 대한 효과

혈관 내 초음파(IVUS)로 측정한, 이 약 월 1회 420 mg 투여의 죽상동맥경화성 질병 부담에 대한 효과는 안정된 최적의 스타틴 요법을 받는 관상 동맥 질환 환자 968명에서 78주 이중눈가림, 무작위배정, 위약대조군 시험에서 평가 되었다. 이 약은 위약대조군과 비교하여 죽상종용적비율(PAV; 1.01% [95% CI 0.64, 1.38], p < 0.0001) 및 총죽상종용적(TAV; 4.89 mm3[2.53,7.25],p<0.0001)을 감소시켰다. PAV으로 측정한 죽상경화증의 퇴행은 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자의 각각 64.3% (95% CI 59.6, 68.7) 및 47.3% (95% CI 42.6, 52.0)에서 관찰 되었다. TAV 으로 측정 시 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자 중 61.5% (95% CI 56.7, 66.0) 및 48.9% (95% CI 44.2, 53.7)에서 각각 관찰 되었다. 퇴행을 입증하는 환자의 비율은 위약 투여군에 비해 현저하게 높았다. 이 시험에서 죽상경화성 질환의 퇴행 및 심혈관계 질환 사이의 상관관계는 밝히지 않았다.

확립된 죽상경화성 심혈관질환 성인 환자에서 심혈관계 위험의 감소

이 약의 임상시험(FOURIER)은 만 40 ~ 86 세(평균연령 만 62.5 세)의 확립된 죽상경화성 심혈관 질환을 가진 27,564 명의 시험대상자를 대상으로 하는 무작위 배정, 이벤트 구동형(event-driven), 이중 눈가림 임상시험이다; 81 %는 이전에 심근경색을 경험하였고, 19 %는 이전에 뇌졸중을 경험하였고, 13 %는 말초동맥질환이 있었다. 99 % 이상의 환자가 중등 내지 고강도의 스타틴 및 항혈소판제, 베타차단제, ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제와 같은 적어도 하나의 다른 심혈관계 약물을 투여하였다; 베이스라인 LDL-C의 중앙값(Q1, Q3) 은 2.4 mmol/L (2.1, 2.8)이었다. 이벤트 지표에 더해, 모든 환자가 최소 1 개의 주요 심혈관계 위험인자 또는 2 개의 경미한 심혈관계 위험인자를 가지고 있어, 절대 CV 위험도 측면에서도 투여 그룹 간에 균형을 이루었다; 80 %는 고혈압, 36 %는 당뇨 환자였고, 28 %는 매일 흡연하는 사람이었다. 환자는 이 약(2 주 1회 140 mg 또는 월 1 회 420 mg) 또는 위약에 1:1로 무작위 배정 되었다; 평균 추적 관찰기간은 26 개월 이었다.

임상시험 전반에 걸쳐 LDL-C의 실질적인 감소가 관찰 되었으며, 각 평가 시 LDL-C 범위 중앙값은 0.8 ~ 0.9 mmol/L이었다. 환자의 25 %는 0.5 mmol/L 미만의 LDL-C 농도에 도달하였다. 매우 낮은 수치의 LDL-C 도달에도 불구하고 새로운 안전성 문제는 관찰되지 않았다; 새로운 당뇨병 및 인지 관련 사건의 빈도는 LDL-C 수치가 0.65 mmol/L 미만인 환자와 LDL-C 수치가 높은 환자에서 유사하였다.

이 약은 최초 심혈관계 질환으로 인한 사망까지의 시간, 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥 재관류술 또는 불안정협심증으로 인한 입원으로 정의되는 심혈관계 질환의 위험을 유의하게 감소시켰다(표8 참조); 일차 및 주요 이차 복합 평가변수에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선은 약 5 개월에서 분리되었으며 절대 위험 감소의 규모는 시간이 지남에 따라 꾸준히 증가 하였다(그림1. MACE 3 년Kaplan Meier 곡선참조). 객관적인 MACE 복합 상대 위험도는 20 %까지 감소하였다. 베이스라인 이후 하위그룹의 탐색적 랜드마크 분석에서 1 차년도 이후의 일차 및 이차 종합 평가변수에 대한 이 약의 상대 위험 감소는 치료 첫 해에 관찰된 것 보다 컸다. 치료 효과는 모든 하위 그룹(연령, 질병유형, 베이스라인LDL-C, 베이스라인 스타틴 강도, 에제티미브 사용 및 당뇨병 포함)에서 일관성이 있었으며 심근경색, 뇌졸중 및 관상동맥 재관류술의 위험 감소가 원인 이었다; 전반적인 심혈관계 사망률에는 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 임상시험은 이러한 차이를 감지하도록 설계되지 않았다.

표8. 이 약의 주요 심혈관계 질환에 대한 효과

^aIVRS를 통해 수집된 무작위 층화 요인에 의해 계층화된 Cox 모델 기반.

^bIVRS를 통해 수집된 무작위 층화 요인에 의해 계층화된 2-sided log-rank test.

^c명목유의성.

^d불안정 협심증으로 인한 입원까지의 시간 평가는 사후 시행됨.

그림1. MACE 사례(심혈관계사망, 심근경색 또는 뇌졸중의 복합)까지의 시간; 3 년 카플란마이어(Kaplan Meier)

소아집단

소아 집단에 대한 이 약의 사용에 대한 자료는 제한적이다. 만 12세 이상 만 18세 미만의 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 청소년 환자 14명이 이 약의 임상시험에 포함되었다. 청소년과 성인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 사이에 안전성 또는 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

2) 약동학적특성

흡수 및 분포

건강한 성인에게 이 약 140 mg 또는 420 mg을 단회 피하 투여한 후 3 ~ 4일 내에 최대 혈청 농도 중간값에 도달하였다. 140 mg 단회 피하 투여 시 평균 Cmax(SD)는 13.0(10.4) μg/mL 이었고, 평균 AUClast(SD)는 96.5 (78.7) day·μg/mL 이었다. 420 mg 단회 피하 투여 시 평균 Cmax(SD)는 46.0(17.2) μg/mL 이었고, 평균 AUClast(SD)는 842(333) day·μg/mL 이었다. 3회의 피하 용량 140 mg은 단회 피하 용량 420 mg과 생물학적으로 동등하였다. 약동학모델에서 피하 투여 후 절대 생체 이용률은 72 %로 측정되었다.

이 약 420 mg의 단회 정맥 투여 후 정상 상태에서의 평균(SD) 분포용적은 3.3(0.5) L로 추정되며 이는 이 약이 제한된 조직 분포를 보임을 나타낸다.

생체 내 변환

이 약은 천연 면역 글로불린으로써 아미노산 및 탄수화물로만 구성되며, 간 대사 메커니즘을 통하여 배설되는 것 같진 않다. 대사 및 배설은 작은 펩타이드 및 개개의 아미노산으로 분해되는 면역 글로불린 제거 경로를 따를 것으로 예상한다.

배설

이 약의 유효 반감기는 11 ~ 17일로 추정한다.

고용량 스타틴을 받는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 이 약의 전신 노출은 저~중용량스타틴을 투여한 시험대상자보다 약간 낮았다(AUClast 0.74[90%CI 0.29;1.9]). 청소율이 약 20 % 증가하는 것은 PCSK9의 농도를 증가시키는 스타틴의 작용에 의한 것이며, 이는 지질에 대한 이 약의 약력학적 효과에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 집단 약물 동태 분석은 스타틴을 병용 투여한 고콜레스테롤혈증 환자(비-가족성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증)에서 이 약 혈청 농도에 유의한 차이가 없음을 보였다.

선형/비-선형

420 mg을 정맥 내 단회 투여 후, 전신 청소율의 평균(SD)은 12(2) mL/시간으로 추정되었다. 12주에 걸쳐 피하로 반복 투여한 임상시험에서, 140 mg 이상의 용량 투여 요법으로 노출량의 비례 증가가 관찰되었다. 2주 1회 140 mg 투여(Cmin(SD) 7.21(6.6)) 또는 월 1회 420 mg 투여(Cmin(SD) 11.2(10.8))후, 혈청 최저 농도에서 약 2~3배 축적이 관찰되었고, 혈청 최저 농도는 투여 12주까지 정상 상태에 도달하였다.

124주 동안 혈청 농도에서 시간에 따른 변화는 관찰되지 않았다.

신장애

경증 내지 중등증 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약의 임상시험에서 얻은 통합된 데이터의 집단 약동학 분석은 비-신장애 환자와 비교하여 경증 또는 중등증 신장애 환자에서 이 약의 약동학적 차이를 보이지 않았다. 이 약은 중증의 신장애 환자에서 연구된 바 없다.

간장애

경증의 간장애(Child-Pugh class A) 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약 140 mg 단회 피하투여 용량은 경증의 간장애 환자 8명, 중등증의 간장애 환자 8명 및 건강한 시험대상자 8명에서 연구되었다. 이 약에 대한 노출은 건강한 시험대상자와 비교하여 약 40~50 % 낮았다. 그러나 베이스라인 PCSK9 수치 및 PCSK9 중화의 정도 및 시간 경과는 경증 또는 중등증 간장애 환자 및 건강한 시험대상자 간에 유사하였다. 이는 결과적으로 유사한 시간 경과와 절대 LDL-C 저하의 정도를 가져왔다. 이 약은 중증의 간장애(Child-Pugh class C) 환자에서 연구된 바 없다.

체중

체중은 이 약 최저 농도에 영향을 미치는 집단 PK 분석에서 중요한 공변량이지만, LDL-C 감소에 영향을 미치지는 않는다. 2주 1회 140 mg의 반복 피하 투여 결과, 12주 최저 농도는 일반적인 81 kg 시험대상자에 비해 69 kg 환자에서 147 % 더 높게, 93 kg의 환자에서 70 % 더 낮게 나타났다. 이 약 420 mg 의 반복적 피하 월 투여량은 체중의 영향이 적었다.

기타 특수 인구 집단

인구 약동학 분석은 연령, 인종 또는 성별에 따라 용량 조절이 필요하지 않음을 제시한다. 이 약의 약동학은 LDL-C 저하에 어떠한 주목할 만한 효과 없이 체중에 의해 영향을 받았다. 따라서 체중에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

3) 비임상 안전성 자료

햄스터에서 이 약 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량으로 투여했을 때 발암성을 나타내지 않았다. 이 약의 돌연변이 가능성은 평가되지 않았다.

햄스터 및 사이노몰거스 원숭이에서 이 약 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량으로 노출시켰을 때 수컷 또는 암컷 생식능에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

사이노몰거스 원숭이에서 이 약을 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량을 투여 시 배태아 또는 출생 후 발달(최대 생후 6개월)에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

이 약 투여 3개월 후 키홀림펫헤모시아닌(KLH)으로 면역시킨 사이노몰거스원숭이에서 T-세포 의존 항체 반응이 감소한 것 외에, 이 약을 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량을 투여했을 때, 햄스터(최대3개월) 및 사이노몰거스 원숭이(최대 6개월)에서 이상사례는 관찰되지 않았다. 이 시험에서 관찰된 혈청 LDL-C 및 총콜레스테롤의 감소는 약리학적 효과이고 투여 중단 시 회복되었다

사이노몰거스 원숭이에서 3개월간 이 약과 로수바스타틴을 병용 투여했을 때, 이 약 월 1회 420 mg 보다 더 높은 용량을 투여했음에도 이상사례는 관찰되지 않았다. 이전의 이 약 단독 투여 시 관찰된 것보다 혈청 LDL-C 및 총콜레스테롤 감소 효과가 더 컸으며 투여 중단 시 회복하였다.