1) 중대한 감염

이 약을 투여하는 환자들은 입원 또는 사망으로 이어질 수 있는 중대한 감염이 나타날 위험이 높다. 이러한 감염이 나타난 대부분의 환자들은 메토트렉세이트 혹은 코르티코스테로이드 같은 면역억제제를 병용 투여하고 있었다.

중대한 감염이 나타난 경우, 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

보고된 감염은 다음을 포함한다:

• 폐질환 혹은 폐 이외의 질환이 있는 활성결핵. 환자들은 이 약을 투여하기 전 및 투여 중에 잠복결핵검사를 받아야 한다. 잠복결핵의 치료는 이 약 투여 전에 선행되어야 한다.

• 효모균증 및 간질성 형질세포폐렴을 포함한 침습적 진균 감염. 침습적 진균감염 환자는 국소보다는 전신으로 확산되는 질환으로 나타난다.

• 기회 감염성 병원체에 기인한 세균성, 바이러스성(헤르페스 바이러스 포함) 및 기타 감염

만성 또는 재발성 감염환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 치료의 위험성 및 유익성에 대해 주의 깊게 고려해야 한다.

이 약 투여 중 또는 투여 이후 환자들은 감염 징후 및 증상의 발현을 주의 깊게 관찰해야 하며, 치료 시작 전 잠복 결핵에 음성반응을 보인 환자에서 결핵 발현 가능성에 대하여도 주의 깊은 관찰이 필요하다.

2) 악성 종양

이 약을 투여한 환자들에게서 림프종 및 기타 악성 종양이 관찰되었다. 이 약과 면역억제제를 병용투여받은 신장이식 환자에서 엡스테인-바 바이러스(Epstein Barr Virus)와 관련이 있는 이식 후 림프세포 증식성 질환이 증가하는 것으로 관찰되었다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을

포함한 활성 감염이 있는 환자

3) 활동성 결핵이 있는 환자

4) 중증 간장애 환자

5) 절대호중구수(ANC; absolute neutrophil count) 500 cells/mm³미만인 환자

6) 절대림프구수(ALC; absolute lymphocyte count) 500 cells/mm³미만인 환자

7) 헤모글로빈 수치 8 g/dL 미만인 환자

8) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성

9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 면역력이 약화된 환자

4) 고령자

5) 당뇨병 환자

6) 위장관 게실환자(위장관 천공가능성이 있다.)

7) 호중구수 또는 림프구수 감소 환자, 헤모글로빈 수치감소 환자

8) 경증 또는 중등도의 간장애 환자

9) 신장애 환자

10) 간질성폐렴 병력이 있는 환자

임상시험이 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 나타난 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 환경에서 나타나는 이상반응 비율을 예측할 수 없다.

1) 류마티스 관절염에 대한 임상시험

안전성 정보는 6-24개월로 각각 기간이 다른 6건의 이중 눈가림, 대조, 다기관 임상시험(시험 I-VI)을 포함한다.

이 시험에서 모든 환자는 중등도에서 중증의 류마티스관절염 환자였다. 이 약 투여군 환자의 평균 연령은 만 52.1세였으며 83.2%가 여성이었다.

장기 안전성 분석을 위한 피험자 분포는 (조기 개발 시험 단계를 포함한) 이중 눈가림, 대조 시험에 참여했고, 두 개의 장기 안전성 시험 중 하나에 참여한 모든 환자를 포함하였다. 장기 안전성 시험의 설계는 임상적 판단에 따라 용량 조절을 허용하였으며 이에 따라 장기 안전성 자료의 해석에는 제한이 있다.

총 6,194명의 환자(제 1상, 2상, 3상 및 장기 연장시험)가 이 약을 투여받았고, 평균 투여기간은 3.13년이었으며, 이 약에 8년까지의 지속적 노출을 근거로 한 누적 총 약물노출은 19,405.8환자-년이었다.

가장 흔하게 보고된 중대한 이상 반응은 중대한 감염이었다.

대조 임상시험에서 첫 3개월동안 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통, 상기도감염, 코인두염, 설사, 구역 및 고혈압이었다.

이중 눈가림, 위약 또는 메토트렉세이트 대조 시험에서 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안 나타난 이상 반응으로 인해 투여 중단한 환자의 비율은 이 약을 투여한 환자의 3.8%, 위약을 투여한 환자의 3.2%이었다.

(1) 전반적인 감염

제3상 대조 임상시험에서, 0-3개월 동안의 감염률은 총 122명의 위약투여군 중 18.9%(23명)에 비해 이 약 단독투여 5 mg 1일 2회 투여군(총 616명)에서 16.2% (100명), 10 mg 1일 2회 투여군(총 642명)에서 17.9% (115명)이었다. DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) 배경치료 제3상 대조 임상시험에서 0-3개월 동안 감염률은 DMARDs와 위약투여군 총 559명 중 18.4%(103명)에 비해 DMARDs와 이 약 5 mg 1일 2회 병용투여군(총 973명)에서 21.3%(207명), DMARDs와 이 약 10 mg 1일 2회 병용투여군(총 969명)에서 21.8% (211명)이었다.

이 약과 관련하여 가장 흔하게 보고된 감염은 상기도 감염, 코인두염 및 요로감염 (각각 환자의 4%, 3% 및 2%) 이었다.

장기 안전성시험에서 이 약의 총 노출 인구(총 4,867명)의 총 감염률은 100환자-년 당 46.1명이었고(5 mg 1일 2회 투여군 43.8명, 10 mg 1일 2회 투여군 47.2명), 단독투여군 총 1,750명 중 감염률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100환자-년 당 48.9명, 41.9명이었다. DMARDs 배경치료를 한 총 3,117명의 환자에서 감염률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100 환자-년 당 41.0명, 50.3명이었다.

(2) 중대한 감염

단독투여로 6개월 및 24개월 동안 진행된 대조 임상시험에서 중대한 감염의 발생률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100환자-년 당 1.7명, 1.6명이었고, 위약군에서는 100환자-년 당 0명이었다. 메토트렉세이트 단독투여군에서는 100 환자-년 당 1.9명이이었다.

DMARDs 배경치료로 6, 12, 24개월 동안 진행된 임상시험에서 중대한 감염의 발생률은 DMARDs 배경치료 위약 투여군에서 100환자-년 당 1.7명이었으며, DMARDs와 이 약 5 mg 1일 2회 병용투여군에서 100환자-년 당 3.6명, DMARDs와 이 약 10 mg 1일 2회 병용투여군에서 100 환자-년 당 3.4명이었다.

장기 안전성시험의 전체 노출환자에서, 중대한 감염의 전체 발생률은 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 각각 100환자-년 당 2.4명 및 3.0명이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴, 대상포진, 요로감염, 연조직염, 위장염, 게실염이었다. 기회감염의 사례가 보고되었다.

(3) 결핵

임상시험에서, 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안, 위약을 투여한 환자, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 결핵이 보고되지 않았다.

이 약 투여 후 12개월의 노출 기간 동안 결핵은 이 약 5 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 0건, 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 6 건 (100환자-년 당 0.5 건)보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.5 (0.1, 0.9) 건이었다.

전신 결핵의 사례가 보고되었다. 결핵 진단 이전 이 약에 대한 노출기간의 중간값은 10 개월 (152일에서 960일 범위)이었다.

(4) 기회 감염 (결핵 제외)

임상시험에서, 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안, 위약을 투여한 환자, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 기회 감염이 보고되지 않았다.

이 약 투여 후 12개월의 노출 기간 동안 기회 감염은 이 약 5 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 4건 (100환자-년 당 0.3 건), 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 4 건 (100환자-년 당 0.3 건)이 보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.0 (-0.5, 0.5) 건이었다.

기회 감염 진단 이전 이 약에 대한 노출기간의 중간값은 8 개월 (41일에서 698일 범위)이었다.

(5) 바이러스 재활성화

임상시험에서, 일본 및 한국 환자에서의 대상포진 비율이 다른 모집단에 비해 높게 나타났다. 절대 림프구 수가 1,000 cells/mm³미만인 환자에서 대상포진의 위험이 증가할 수 있다.

(6) 악성 종양

임상시험에서, 이 약 투여 후 3개월의 노출 기간 동안, 위약을 받은 환자 중 0 명, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여한 환자 중 2 명 (100환자-년 당 0.3 건)에서 비흑색종 피부암 (non-melanoma skin cancer)을 제외한 악성 종양이 보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.3 (-0.1, 0.7) 건이었다.

이 약 투여 후 12개월의 노출 기간 동안, 비흑색종 피부암을 제외한 악성 종양은 이 약 5 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 5건 (100환자-년 당 0.4 건), 이 약 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 7 건 (100환자-년 당 0.6 건)이 보고되었다. 이 약의 10 mg 과 5 mg 1일 2회 투여군간 비율 차이 (및 해당 95% 신뢰구간)는 100환자-년 당 0.2 (-0.4, 0.7) 건이었다. 이러한 악성 종양 중 하나는 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에게서 0에서 12개월 사이에 나타난 림프종 사례였다.

장기 연장 시험에서 관찰된 악성 종양을 포함하여 가장 흔한 악성 종양의 종류는 폐암 및 유방암이었으며, 그 다음으로는 위암, 직장암, 신세포암, 전립선암, 림프종 및 악성 흑색종이었다.

(7) 실험실 검사

• 림프구

임상시험에서, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여 환자 중 0.3 %에서 ALC가 500 cells/mm³미만으로 감소하였다.

장기 안전성시험군에서, 이 약 5 mg 1일 2회 투여 및 10 mg 1일 2회 투여 환자 전체의 1.3%에서 ALC가 500 cells/mm³미만으로 감소하였으며, 8.4%에서 ALC는 500-750 cells/mm³수치로 감소하였다.

ALC가 500 cells/mm³미만으로 감소하는 것은 중대한 감염의 사례 증가와 관련이 있다.

• 호중구 수

임상시험에서, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여 환자 중 0.08 %에서 ANC가 1,000 cells/mm³미만으로 감소하였다.

ANC가 500 cells/mm³미만으로 감소한 경우는 어떤 치료군에서도 관찰되지 않았다.

호중구 감소증과 중대한 감염의 발생 간 확실한 인과관계는 없다.

장기 안전성 임상시험에서 확인된 ANC 감소의 형태와 발생률은 대조 임상 시험에서 관찰된 것과 일치하였다.

• 간 효소 시험

이 약으로 치료받은 환자에서 간 효소 수치가 정상 상한 수치 (upper limit of normal)의 3배 초과(3X ULN)로 증가한 것을 확인하였다. 간 효소 증가를 경험한 환자에서, 병용 DMARDs 용량의 감소, 이 약 투여 중단 혹은 투여량 감소와 같이 치료 요법을 변경한 경우, 간 효소가 감소하거나 정상화되었다.

단독요법의 대조 임상시험에서 (0-3개월) 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군간 ALT 또는 AST 증가의 발생률 차이는 관찰되지 않았다.

제3상 단독투여, 대조 임상시험(0-3개월, 시험 I)에서, 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 ALT가 정상상한수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 1.65%, 0.41%, 0%로 관찰되었다. 이 시험에서 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 AST가 정상상한수치의 3배초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 1.65%, 0.41%, 0%로 관찰되었다.

제3상 단독투여 시험(0-24개월, 시험 VI)에서, 메토트렉세이트, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여군에서 ALT가 정상상한수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 7.1%, 3.0%, 3.0%로 관찰되었다. 이 시험에서, 메토트렉세이트, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 AST가 정상상한수치의 3배초과(3X ULN)로 증가하는 것이 각각 3.3%, 1.6%, 1.5%에서 관찰되었다.

DMARDs 배경치료 제3상 대조 임상시험에서 (0-3개월, 시험 II-V), 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여 받은 환자에서 ALT가 정상 상한 수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하였으며 각각 0.9%, 1.24% 및 1.14% 증가한 것으로 관찰되었다. 이러한 시험에서 위약, 이 약 5 mg 및 10 mg 1일 2회 투여 받은 환자에서 AST가 정상 상한 수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하였으며 각각 0.72%, 0.5% 및 0.31% 증가한 것으로 관찰되었다.

이 약 10 mg을 1일 2회 투여 받은 환자에서 약 2.5개월에, 약물-유도 간 손상이 한 건 보고되었다. 환자의 AST 및 ALT는 정상 상한 수치의 3배 초과(3X ULN)로 증가하였으며, 빌리루빈은 정상 상한 수치의 2배 초과(2X ULN)로 증가하였다. 이 환자는 입원 및 간 생검이 필요했다.

• 지질

임상시험에서, 지질 변수(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드)의 용량-관련 증가가 이 약 투여후 1개월 시점에 관찰되었으며, 이후 안정되었다. 대조 임상시험에서 베이스라인에서부터 시험종료시까지(6-24개월) 지질 변수의 변화는 아래와 같다:

- LDL 콜레스테롤의 평균값은 12개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 15%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 20% 증가, 24개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 16%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 19% 증가.

- HDL 콜레스테롤의 평균값은 12개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 17%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 18% 증가, 24개월에서 이 약 5 mg 1일 2회 투여군에서 19%, 10 mg 1일 2회 투여군에서 20% 증가.

- LDL/HDL 비율의 평균값은 이 약을 투여한 환자에서 근본적으로 변하지 않았다.

임상 시험에서 LDL 콜레스테롤 및 ApoB의 증가는 스타틴 요법에 반응하여 이 약 투여 이전 수치로 감소하였다.

장기 안전성 임상시험에서 지질 변수의 증가는 대조 임상시험에서 나타난 것과 일치하였다.

• 혈청 크레아티닌

임상 시험에서, 이 약의 투여와 관련하여 혈청 크레아티닌의 용량-관련 증가가 관찰되었다. 12개월 안전성 분석에서 혈청 크레아티닌의 평균 증가값은 <0.1 mg/dL이었다. 그러나 장기 연장 시험에서 이 약 투여기간이 증가함에 따라, 최대 환자의 2 %가 임상시험계획서의 투여중단 기준인 베이스라인 대비 50% 이상의 크레아티닌 증가를 보여 이 약 투여를 중단하였다. 혈청 크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

2) 류마티스 관절염 임상시험에서의 기타 이상 반응

이상반응은 기관계(System Organ Class; SOC) 및 다음의 빈도 정의에 따라 제시되어 있다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100-<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000-<1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음).

각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나열되어 있다.

표 1: 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응(류마티스 관절염)

^a 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다. ‘비흑색종 피부암’은 선호용어(PT)가 아니다: 빈도는 PT인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.

^b 이전 PT이었던 ‘관절 염좌’가 MedDRA 17.0에 따라 ‘인대 염좌’로 대체되었다.

^c 이 각각의 이상반응은 상기도 감염에 포함된다.

^d 자발적 보고 자료(혈관부종 및 두드러기 등의 사례가 관찰됨).

3) 건선성 관절염에 대한 임상시험

활동성 건선성 관절염 환자(PsA)를 대상으로 2건의 이중맹검, 제3상 임상시험에서 이 약 5 mg 1일 2회 및 10 mg 1일 2회가 투여되었다.

PsA-I(NCT01877668)은 12개월 임상시험으로 기존의 비생물학적 DMARDs에 적절히 반응하지 않으며, 종양괴사인자(TNF) 억제제 투여경험이 없는 환자들이 등록되었다. PsA-I 시험은 3개월의 위약대조 기간을 포함하였고, 아달리무맙 투여군(12개월 동안 1회 40 mg을 매 2주마다 피하투여) 또한 포함하였다.

PsA-II(NCT01882439)은 6개월 동안의 임상시험으로 적어도 1개 이상의 TNF억제제에 적절히 반응하지 않는 환자들이 등록되었다. 이 시험은 3개월의 위약대조 기간을 포함하였다.

이 2건의 제3상 임상시험에서, 무작위 배정된 238명의 환자들이 이 약 5 mg 1일 2회 투여, 무작위 배정된 236명의 환자들이 이 약 10 mg 1일 2회 투여받았다. 이 임상시험의 모든 환자들은 안정적인 용량의 비생물학적 DMARDs 투여(대부분 메토트렉세이트를 투여(79%))가 요구되었다. 무작위 배정된 이 약 투여군 474명에는 65세 이상의 환자 45명(9.5%)과 베이스라인에서 당뇨병이 있었던 환자 66명(13.9%)가 포함되었다.

이 약을 투여받은 활동성 건선성 관절염 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 류마티스 관절염환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사하였다.

4) 궤양성 대장염에 대한 임상시험

이 약은 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 4건의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(UC-I, UC-II, UC-III, 용량탐색시험UC-V)과 공개라벨 장기 연장 시험(UC-IV)이 수행되었다(‘12. 전문가를 위한 정보‘ 참조).

유도요법 시험 또는 유지요법 시험 중, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 5% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 이상반응은 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 두통, 상기도 감염, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가, 발진, 설사, 대상포진이었다.

<유도요법 임상시험 (UC-I, UC-II, UC-V)>

3건의 유도요법 시험 중, 이 약 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 이상반응은 두통, 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 여드름, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가 및 발열이었다.

<유지요법 임상시험 (UC-III)>

이 약 2개 용량 중 어느 한 용량군에서 4% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 흔한 이상반응을 표2에 나타내었다.

표 2: 궤양성 대장염의 유지요법 임상시험(UC-III) 중 흔하게 나타난 이상반응*

장기간의 연장시험에서, 악성종양(고형암, 림프종, 비흑색종 피부암 포함)이 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 더 빈번하게 관찰되었다. 4건의 폐색전증 사례가 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 보고되었으며, 이는 진행성 암환자의 사망 1건을 포함한다.

이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서, 5 mg 1일 2회 투여군과 비교하여 관찰된 용량 의존적 이상반응은 대상포진, 중대한 감염 및 비흑색종 피부암을 포함한다.

1) 중대한 감염

이 약을 투여한 환자에서 세균, 항산균, 침습성 진균, 바이러스 또는 기타 기회감염원에 의해 중대한 그리고 종종 치명적인 감염이 보고되었다. 가장 흔한 중대한 감염은 폐렴, 대상포진, 요로 감염, 연조직염, 위장염, 게실염, 충수돌기염이었다. 기회 감염 중에서, 결핵 및 기타 항산균성 감염, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 식도 칸디다증, 간질성형질세포성 폐렴, 다발성 대상포진, 거대세포 바이러스 감염, BK 바이러스 감염, 리스테리아증이 이 약 투여 중 보고되었다. 일부 환자들의 경우 국소 질환 보다는 전신 질환을 보였으며, 종종 메토트렉세이트 혹은 코르티코스테로이드와 같은 면역 조절 약물을 병용하고 있었다.

궤양성 대장염군에서, 이 약 5 mg 1일 2회 투여와 비교하여, 이 약 10 mg 1일 2회 투여는 더 높은 중대한 감염의 위험성과 연관되었다. 또한, 대상포진 기회감염(수막뇌염, 안과학적 및 파종성 피부 감염 포함)이 이 약 10 mg을 1일 2회 투여한 환자들에서 관찰되었다.

임상시험에서 보고되지 않았던 다른 중대한 감염이 나타날 수 있다 (예, 콕시디오이데스 진균증).

이 약은 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.

다음과 같은 환자에서 이 약의 투여를 시작하기 전에는 치료의 위험성 및 유익성을 고려해야 한다:

• 만성 또는 재발 감염 환자

• 결핵에 노출되었던 환자

• 중대한 감염 또는 기회 감염의 병력이 있는 환자

• 풍토 결핵 또는 풍토 진균증이 있는 지역에 거주했거나 여행한 적이 있는 환자

• 감염 성향이 있는 기저 상태의 환자

이 약의 치료기간 및 치료 이후에도 환자의 감염징후 및 감염증상 발현에 대해 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 만약 환자에게 중대한 감염, 기회 감염, 혹은 패혈증이 나타날 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약의 치료 중 새로운 감염이 나타난 환자의 경우 면역력이 약화된 환자에게 적절한 진단 검사를 즉각적이고 완전하게 실시해야 한다. 적절한 항생 치료를 시작하고, 환자를 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

감염의 위험성은 림프구감소증 정도가 심할 수록 높아질 수 있고, 개개 환자에서 감염의 위험성을 평가시 림프구수가 고려되어야 한다. 림프구감소증에 따른 투여중단 및 모니터링 기준은 용법 및 용량을 참고한다.

(1) 결핵

이 약을 투여하기 전에 환자에 대한 잠복 또는 활성 감염 여부를 검사하고 평가해야 하며, 투여 중에도 계속해서 평가하여야 한다. 잠복 결핵이 있는 환자는 이 약 투여 전 표준 항산균 치료법으로 치료해야 한다.

잠복 또는 활성 결핵에 대한 과거병력이 있고 적절한 치료 절차가 확정될 수 없는 환자와 잠복 결핵검사에서 음성이 나타났으나 결핵 감염 위험인자가 있는 환자의 경우에는 이 약 투여 전에 항결핵 요법을 고려해야 한다. 각 환자에게 항결핵 요법을 시작하는 것이 적절한 지에 대한 결정에 있어 결핵 치료전문의와 상담할 것을 권장한다.

치료 시작 전 잠복 결핵 감염 검사에서 음성으로 나타났던 환자들을 포함하여 환자들의 결핵의 징후와 증상 발현에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다.

(2) 바이러스 재활성화

이 약에 대한 임상시험에서 헤르페스 바이러스 재활성화 사례를 포함한 바이러스 재활성화(예: 대상 포진)가 관찰되었다. 이 약을 투여받은 일본 및 한국 환자들에서 대상포진의 위험성이 더 높게 나타났다.

이 약을 투여받은 환자들에서 B형 간염 재활성화의 시판 후 사례가 보고되었다. 만성 바이러스성 간염 재발에 대해 이 약이 어떤 영향을 미치는 지에 대해서는 알려진 바가 없다. B형 또는 C형 간염에 양성으로 확인된 환자는 임상시험에서 제외되었다.

이 약 투여를 시작하기 전에 임상 가이드라인에 따라 바이러스성 간염에 대한 선별검사가 수행되어야 한다.

2) 악성 종양 및 림프구 증식성 질환(비흑색종 피부암[NMSC] 제외)

이 약에 대한 임상시험에서 악성 종양이 관찰된 바 있으므로, 악성 종양이 있거나 병력이 있는 환자의 경우(성공적으로 완치된 비흑색종 피부암 제외) 또는 악성 종양이 발현된 환자에게서 이 약 투여를 지속할지 여부를 고려할 때에는 이 약의 위험성 및 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 악성 종양에 대한 생체방어능력에 영향을 미칠 가능성이 있다.

이 약을 투여받은 환자에서 림프종이 관찰되었다. 특히, 높은 질환활성을 가진 류마티스 관절염 환자에서 림프종 발생 위험이 일반인에 비해 몇 배까지 높게 나타났으며, 이 약의 Janus associated Kinase(JAK) 억제작용이 림프종 발생에 미치는 역할은 명확하지 않다.

폐암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암 등을 포함한 다른 악성종양들이 임상시험 및 시판 후에 관찰되었다.

이 약의 JAK억제작용이 악성 종양의 발생 및 경과에 어떤 역할을 하는 지는 알려진 바 없다.

7편의 류마티스 관절염 대조 임상시험에서 12개월의 약물 노출 동안 DMARDs와 병용 또는 단독으로 이 약을 투여받은 3,328명의 환자에서 11건의 고형암과 1건의 림프종이 보고되었다. 위약을 투여받은 809명의 환자에서는 고형암과 림프종이 보고되지 않았다. 3,000명 이상의 환자들이 1년간 이 약을 투여받았으며(2,098환자-년), 반면 약 680명의 환자들이 최대 6개월간 위약을 투여받았다(203환자-년). 이 약 투여 시 노출정도를 보정하여 산출한 악성종양의 발생률은 100환자-년당 0.62였다.

이 약으로 치료받는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 장기간의 연장 임상시험에서도 림프종 및 고형암이 보고되었다. 비흑색종피부암을 제외한 악성종양의 발생률은 100환자-년당 1.12로 대조기간에서 관찰된 것과 일관되었다.

2건의 활동성 건선성 관절염 대조 임상시험에서, 이 약과 비생물학적 DMARDs를 투여(6-12 개월간 약물노출)받은 474명의 환자에서 3건의 악성종양(비흑색종 피부암 제외)이 발생하였으나 위약과 비생물학적 DMARDs를 투여(3개월간 약물노출)받은 236명의 환자에서는 0건, 아달리무맙과 비생물학적 DMARDs를 투여(12개월간 약물노출)받은 106명의 환자에서는 0건이 발생하였다. 림프종은 보고되지 않았다. 이 약을 투여받은 건선성 관절염 환자를 대상으로한 장기간 연장시험에서 악성종양이 또한 보고되었다.

1220명에 대한 궤양성 대장염 대조 임상시험(8주 유도요법과 52주 유지요법 시험)동안, 이 약 투여군에서 고형암 또는 림프종은 관찰되지 않았다(0건). 장기 연장 시험의 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 악성종양(고형암 및 림프종 포함)이 더 자주 관찰되었다.

de-novo 신장 이식 환자를 대상으로 한 제 2B상 용량조절 임상시험에서, 모든 환자가 바실릭시맙, 고용량 코르티코스테로이드 및 마이코페놀릭산 제제를 투여받았다. 이 약을 투여받은 218명의 환자 중 5명(2.3%)에서 엡스테인 바 바이러스(Epstein Barr Virus)와 관련된 장기이식 후 림프구 증식성 질환이 관찰되었고 사이클로스포린으로 치료받은 111명의 환자에서는 관찰되지 않았다.

3) 비흑색종 피부암

이 약을 투여받은 환자에서 비흑색종 피부암(NMSCs)이 보고되었다. 피부암 발생 위험이 높은 환자에게는 정기적인 피부 검사가 권장된다.

궤양성 대장염군에서, 이 약 10 mg 1일 2회 투여는 비흑색종 피부암의 더 높은 위험성과 연관되었다.

4) 간질성 폐질환

만성 폐질환의 병력이 있는 환자에서 감염이 쉽게 일어날 수 있으므로, 주의가 필요하다(‘3. 신중투여’항 참조).

임상시험 및 시판후에 간질성 폐질환(일부 사망사례 포함)이 이 약 투여환자에서 보고되었으나, 이 사례에서 이 약의 JAK 억제작용이 어떤 역할을 하는지는 알려진 바 없다.

5) 위장관 천공

이 약의 임상시험에서 위장관 천공사례가 보고되었으나, 이러한 사례에서 이 약의 약물작용기전인 JAK억제작용의 역할은 알려진 바 없다. 사례로는 게실천공, 복막염, 복부농양 및 충수돌기염이 주로 보고되었다. 류마티스 관절염에 대한 임상시험에서(2상, 3상 및 장기 연장 시험), 이 약 투여 시 위장관 천공의 발생률은 100환자-년당 0.177이었다. 위장관 천공이 나타난 류마티스 관절염 환자들은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs) 및/또는 코르티코스테로이드를 병용투여하고 있었다. 위장관 천공을 일으키는데 대하여 이러한 병용약물과 이 약의 관련성은 알려져 있지 않다.

궤양성 대장염 임상시험에서, 이 약 투여군 및 위약군 간에 위장관 천공의 빈도 차이는 없었으며, 환자들 대다수는 배경약물로 코르티코스테로이드를 투여받고 있었다.

이 약은 위장관 천공 위험이 높은 환자 (예, 게실염 병력이 있는 환자 또는 NSAIDs를 복용중인 환자)에게 주의하여 사용해야 한다. 새로운 복부 증상을 나타낸 환자는 조기에 위장관 천공여부를 발견하기 위해 즉시 검사를 받아야 한다.

6) 과민반응

시판 후 경험에서 이 약 투여와 관련 있는 과민반응 이 보고되었다. 알레르기 반응으로 혈관부종과 두드러기가 나타났으며, 중대한 사례도 보고되었다. 중대한 사례의 대부분은 다양한 알레르기 병력이 있는 환자에서 나타났다. 중대한 알레르기 반응 또는 아나필락시스 반응이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단한다.

7) 예방 접종

이 약의 투여를 시작하기 전에 최신의 예방 접종 가이드라인에 따라 예방 접종을 실시해야 한다.

이 약을 투여 받는 환자에서 생백신 감염의 2차 전염에 대한 자료는 없다. 이 약은 생백신과 동시에 투여해서는 안 된다. 다만 접종이 필요한 경우 환자의 면역능력을 고려하여 결정하여야 하며, 생백신 접종 후 이 약의 투여시작은 최신의 예방접종 가이드라인에 따르도록 한다. 또한 이 약을 복용 중인 환자는 최근에 생백신(예, 수두백신)을 접종받은 자와의 접촉을 피해야 한다.

1회 10 mg씩, 1일 2회로 토파시티닙 또는 위약 투여를 시작하는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 수행된 9주의 임상시험에서 인플루엔자 및 폐렴구균 백신을 동시 투여하여 체액성 반응을 평가하였다. 토파시티닙(57%) 및 위약(62%) 투여군에서 유사한 비율로 인플루엔자 백신에 대한 적절한 체액성 반응(3 가지 항원 중 2개 이상에서 4배 이상 증가)이 나타났다.

또한, 폐렴구균 백신에 대한 적절한 체액성 반응(12가지 혈청형 중 6개 이상에서 2배 이상 증가) 을 비교한 결과, 위약군(77%) 대비 토파시티닙과 메토트렉세이트를 병용투여한 환자군에서는 반응률이 상당히 감소(32%)한 반면, 토파시티닙 단독요법군(62%) 및 메토트렉세이트 단독요법군(62%)에서는 약간의 감소가 관찰되었다. 이에 대한 임상적 유의성은 알려진 바 없다.

인플루엔자 및 폐렴구균 백신을 동시 투여하여 체액성 반응을 평가한 별도의 백신 연구에서 환자들은 약 22개월(중앙값) 동안 토파시티닙을 1회 10 mg씩 1일 2회 투여받았다. 메토트렉세이트 투여 여부에 상관없이 토파시티닙을 투여받은 환자의 60% 이상에서 인플루엔자 및 폐렴구균 백신에 대한 적절한 체액성 반응이 나타났다. 토파시티닙 및 메토트렉세이트를 병용 투여한 환자군(66%)은 토파시티닙 단독요법군(89%)과 비교하여 폐렴구균 백신에 대해 더 낮은 반응률을 보였으며(66% 대 89%), 이는 상기 대조 임상시험의 결과와 일관된다.

메토트렉세이트를 배경약물로 투여중인 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 12주 동안의 이 약 5 mg 1일 2회 또는 위약투여를 시작하기 2-3주 전에 약독화 바이러스 생백신(조스타박스주; 대상포진생바이러스백신)을 예방접종하였다. 6주 후에, 이 약과 위약투여 환자에서 체액성 및 세포-매개성 면역반응이 나타났다. 이러한 반응은 만 50세 이상의 건강한 지원자에서도 유사하였다.

이 시험에서 수두감염의 병력이 없고 베이스라인에서 항수두항체가 없었던 1명의 환자가 예방접종 16일후, 이 약 투여 2일 후에 수두대상포진바이러스의 감염을 경험하였다. 이 약의 투여는 중단되었으며, 환자는 표준용량의 항바이러스제 투여로 회복되었다. 이 환자는 이 후 백신에 대한 지연성 체액성 및 세포-매개성 면역반응이 나타났다.

8) 임상검사치에 대한 영향

(1) 림프구

이 약은 투여 후 1개월 시점에서 최초의 림프구 수 증가와 관련이 있었으며, 이후 12개월 치료기간 동안, 평균 림프구 수가 베이스라인 이하 약 10% 정도로 서서히 감소하였다. 500 cells/mm³미만인 ALC는 치료된 중대한 감염 사례 증가와 관련이 있었다.

림프구 수가 낮은 즉, ALC 500 cells/mm³미만으로 확인된 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

베이스라인 및 이후 매 3개월마다 림프구 수를 관찰해야 하며 림프구수에 따른 권장 용량 조절은 용법 및 용량을 참고한다.

(2) 호중구

이 약은 위약에 비해 호중구 감소증 (2,000 cells/mm3미만)의 사례 증가와 관련이 있다.

ANC가 지속적으로 500-1,000 cells/mm3인 환자는 ANC가 1,000 cells/mm3초과가 될 때까지 이 약 투여를 감량 또는 중단해야 한다. 이 약 1회 10 mg을 1일 2회 투여한 경우, 1회 5 mg 1일 2회로 감량한다. 기존에 이 약 1회 5 mg을 1일 2회로 투여한 경우, 투여를 잠정 중단한다. 호중구 수가 낮은 즉, ANC가 500 cells/mm3미만인 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

베이스라인과 치료 4-8주 후 그리고 이후 3개월마다 호중구 수를 관찰해야 한다. ANC에 따른 권장 용량 조절은 용법 및 용량을 참고한다.

(3) 헤모글로빈

헤모글로빈 수치가 낮은 (즉, 9 g/dL 미만) 환자들의 경우 이 약의 투여를 시작하지 않는다. 헤모글로빈 수치가 8 g/dL 미만이거나, 헤모글로빈 수치가 치료 중 2g/dL를 초과하여 떨어진 환자는 이 약 투여를 중단해야 한다. 베이스라인과 치료 4-8주 후 그리고 이후 3개월마다 헤모글로빈 수치를 관찰해야 한다. 헤모글로빈 수치에 따른 권장용량 조절은 용법 및 용량을 참고한다.

(4) 간 효소

이 약은 위약에 비해 간 효소 상승 사례의 증가와 관련이 있다. 대부분 배경약물로 DMARDs (주로 메토트렉세이트)를 투여한 임상시험에서 나타났다.

잠재적인 약물-유도 간 손상 사례를 파악하기 위해 주기적인 간기능 검사와 간 효소 상승 원인에 대해 즉각적으로 조사할 것을 권장한다. 만약 약물-유도 간 손상이 의심되는 경우, 이러한 간손상 진단이 배제될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(5) 지질

이 약은 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백(LDL) 콜레스테롤 및 고밀도 지질단백 (HDL) 콜레스테롤을 포함하는 지질 검사수치의 증가와 관련이 있었다. 일반적으로 6주 이내에 최대 영향이 관찰되었고 이러한 지질검사 수치가 심혈관 질병 이환률 및 사망률에 미치는 영향은 아직 확인되지 않았다.

지질검사 수치에 대한 평가는 이 약 투여 시작 후 약 4-8주 동안 수행되어야 한다.

고지혈증 관리를 위해 임상 가이드라인에 따라 환자를 관리해야 한다. 이 약 투여로 인한 총 콜레스테롤 및 저밀도 지질단백(LDL)의 증가는 스타틴 요법에 의해 이 약 투여 전 수치로 감소시킬 수 있다.

9) 간장애 환자

이 약을 투여한 중등도 간장애 환자에서 토파시티닙 혈중농도가 간기능이 정상인 환자보다 더 높았다. 더 높은 혈중농도는 이상반응 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서 중등도의 간장애 환자에서 이 약의 용량조절이 권장된다(용법·용량 참조). 중증의 간장애 환자에게 이 약은 사용해서는 안 된다. 경증의 간장애 환자에서는 용량조절이 필요하지 않다. 임상시험에서 B형 또는 C형 간염바이러스가 양성인 환자 또는 중증의 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 연구된 적은 없다.

10) 신장애 환자

이 약을 투여한 중등도 또는 중증의 신장애 환자에서 토파시티닙 혈중농도가 신기능이 정상인 환자보다 더 높았다. 따라서 중등도 또는 중증의 신장애 환자에서는 이 약의 용량조절이 권장된다(용법·용량 참조). 중증 신장애 환자에서 혈액투석을 한 경우에도 감량한 용량을 유지하도록 한다. 경증의 신장애 환자에서는 용량조절이 필요하지 않다.

11) 다른 약제와의 병용

이 약은 TNF 억제제, IL-1R 억제제, IL-6R 억제제, 항 CD20 단일클론항체 및 선택적 상호촉진 조절제와 같은 생물학적 DMARDs 및 아자티오프린, 사이클로스포린과 같은 강력한 면역억제제와 병용하는 류마티스 관절염 환자에 대해서는 연구된 바 없으며, 면역억제작용의 증가와 감염 위험 증가의 가능성 때문에 병용으로 사용해서는 안 된다.

12) 이 약은 류마티스 관절염의 치료에 사용시, 류마티스전문의 또는 류마티스 관절염 치료에 전문 지식이 있는 의사에 의해 투여가 시작되고 모니터링 되어야한다.

1) 강력한 CYP3A4 억제제 : 이 약은 강력한 CYP3A4 억제제 (예, 케토코나졸)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 케토코나졸과의 병용투여(토파시티닙의 단회 투여)시 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 103% 및 16% 증가하였다.

2) 중등도의 CYP3A4 및 강력한 CYP2C19 억제제 : 이 약은 중등도의 CYP3A4 억제작용 및 강력한 CYP2C19 억제작용 모두를 나타내는 약물 (예, 플루코나졸)과 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 플루코나졸과의 병용 투여 시 이 약의 AUC 및Cmax는 각각 79% 및 27%증가하였다.

3) 강력한 CYP3A4 유도제 : 이 약은 강력한 CYP3A4 유도제 (예, 리팜핀)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 감소한다. 리팜핀과의 병용투여시, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 84% 및 74% 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

4) 면역억제제 : 이 약은 강력한 면역 억제제 (예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와 병용 투여하는 경우 면역억제 작용이 증가할 위험이 있다. 약한 CYP3A4억제제인 타크로리무스와 병용 투여 시 이 약의 AUC는 21% 증가하고, Cmax는 9% 감소하였다. 중등도의 CYP3A4억제제인 사이클로스포린과의 병용 투여 시 이 약의 AUC는 73% 증가하고, Cmax는 17% 감소하였다. 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 궤양성 대장염 환자에서 강력한 면역 억제제와 다양한 용량의 이 약과의 병용에 대해 연구된 바 없다. 이 약과 생물학적 항류마티스제제 또는 강력한 면역억제제와의 병용투여해서는 안된다.

5) 류마티스 관절염 환자에게 이 약 1회 5 mg씩, 1일 2회 투여 시 도달하는 항정상태 총 C_max 의 161배 및 유리(free) C_max의 268배를 초과하는 농도로 실시한 in vitro 시험에서, 이 약은 사람의 주요 약물대사 물질인 CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)를 통해 대사되는 약물의 활성을 유의하게 억제하거나, 유도하지 않았다.

이러한 in vitro 결과와 같이 인체 약물 상호작용시험에서도 이 약과 미다졸람(CYP3A4 기질)의 병용 투여 시 미다졸람의 약동학에 변화가 나타나지 않았다.

In vitro 시험은, 류마티스 관절염 환자에서 이 약 1회5 mg, 1일 2회 투여시 도달하는 항정상태의 총 C_max 및 유리(free) C_max를 각각 538배, 893배 초과하는 농도에서, 이 약이 사람의 주요 약물대사 물질인 UGTs(uridine 5^-diphospho-glucuronosyltransferases; UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)의 활성을 유의하게 억제하지 않는다는 것을 보여준다.

In vitro자료에 의하면, 이 약은 치료농도에서 P-glycoprotein, 유기음이온 수송 폴리펩티드, 유기음이온 또는 양이온 수송체와 같은 수송체를 억제할 가능성은 낮았다.

6) 건강한 여성 지원자에서 이 약과 병용투여시 경구 피임제(레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올)의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

7) 메토트렉세이트와의 병용 투여(메토트렉세이트 15-25 mg을 1주 1회 투여)는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이 약을 메토트렉세이트 15-25 mg 1주 1회 투여와 병용 시, 메토트렉세이트의 AUC 및 C_max가 각각 10% 및 13% 감소하였다. 이러한 메토트렉세이트 노출의 감소 정도에 따라 개별적인 메토트렉세이트 투여용량의 변경이 반드시 필요한 것은 아니다.

8) 이 약의 병용 투여는 메트포르민의 약동학에 영향을 주지 않았으며, 이는 건강한 지원자에서 이 약이 유기 양이온 수송체(OCT2)를 저해하지 않는다는 것을 보여준다.

9) 류마티스 환자에서 이 약의 경구 청소율은 시간에 따라 변하지 않으며, 이는 류마티스 관절염 환자에서 이 약이 CYP 효소 활성을 정상화(normalize)하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 류마티스 관절염 환자에서 이 약을 CYP기질과 병용 투여 시 CYP 기질의 대사가 임상적으로 증가할 것으로 예상되지는 않는다.

1) 임부

(1) 임신한 여성을 대상으로 적절하게 잘 진행된 시험은 없다. 이 약은 임부 또는 임신가능성이 있는 여성에게 투여해서는 안 된다. 가임여성에게 이 약 투여 중 및 마지막 용량투여 후 최소 4주동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.

(2) 토파시티닙은 랫드와 토끼를 대상으로 한 실험에서 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 각각 73배 및 6.3배 노출 했을 때 태자손실, 최기형성을 보였다. 랫드의 배·태자 발달시험에서 토파시티닙은 권장 용량 5 mg 1일 2회의 146배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 73배 노출(랫드에서 경구 용량 100 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서 최기형성을 보였다. 최기형성은 각각 전신부종과 막성심실중격결손과 같은 외부 및 연부 조직 기형과 골격 기형 또는 변이 (경추궁손실; 넙다리뼈, 종아리뼈, 위팔뼈, 노뼈, 어깨뼈, 정강이뼈, 자뼈 구부러짐; 흉골피열; 갈비뼈 손실; 넙다리뼈 기형; 갈비뼈 분리증; 갈비뼈 융합증; 복장뼈분절 융합증 및 흉추 중추의 반중추)로 나타났다. 또한, 조기 및 말기 재흡수로 구성된 착상-후 손실이 증가하여 생존가능한 태아 수가 감소했다. 태아 평균 체중이 감소했다. 랫드에서 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 58배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 29배 노출농도(랫드에서 경구 용량 30 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서는 발달 독성이 관찰되지 않았다.

토끼의 배·태자 발달시험에서 토파시티닙은 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 13배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 6.3배 노출농도(토끼에서 경구 용량 30 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서 모체독성의 징후 없이 최기형성이 나타났다. 최기형성은 흉복벽파열증, 배꼽내장탈장, 막성심실중격결손, 두개/골격 기형 (소구증, 소안구증), 정중선 및 꼬리 결손 등으로 나타났다. 또한 말기 재흡수와 관련된 착상-후 손실의 증가가 있었다. 토끼에서 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 3배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 1.5배 노출농도(토끼에서 경구 용량 10 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서는 발달 독성이 관찰되지 않았다.

(3) 주산기 및 출생 후의 랫드 시험에서, 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 73배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 36배 노출농도(랫드에서 경구 용량 50 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서 생존한 새끼의 크기, 출생 후 생존 및 새끼 체중이 감소하였다. 랫드에서 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 17배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 8.3배 노출농도(랫드에서 경구 용량 10 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서는 행동 및 학습 평가, 성적 성숙 또는 1세대 랫드가 짝짓기를 하고 독자 생존이 가능한 2 세대 태아를 생산하는 능력에는 영향이 없었다.

2) 수유부

토파시티닙은 랫드에서 유즙을 통해 분비되었다. 토파시티닙이 모유를 통해 배출되는지는 알려진 바가 없다. 많은 약물들이 모유를 통해 배출되고, 모유를 먹는 신생아에게 토파시티닙에 의한 중대한 이상 반응 잠재성이 있기 때문에, 수유부에 대한 약물의 중요성을 고려하여, 수유 중단 또는 약물 투여 중단을 결정해야 한다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

류마티스 관절염 임상시험 I-VI에 참여한 4,271명의 환자 중 65세 이상 고령자는 총 608명이었고, 이 중 85명은 75세 이상이었다. 중대한 감염은 이 약을 투여한 피험자 중 65세 이상에서 65세 미만인 환자보다 빈번하게 나타났다. 일반적으로 고령자에서 감염 사례가 높기 때문에 이 약 투여 시 주의가 요구된다.

궤양성 대장염 임상시험에서 이 약을 투여받은 1156명의 환자 중, 총 77명(7%)이 65세 이상 이었다. 이 환자수는 젊은 환자 군에서의 반응과 다른지 비교하기에 충분치 않았다.

1) 이 약의 과량 투여에 대한 경험은 없다. 건강한 피험자를 대상으로 100 mg 단회 투여를 포함한 약동학적 자료에서 투여 용량의 95%이상이 24시간 이내에 소실되었다.

2) 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 대증적이고 보조적인 처치가 요구된다. 과량 투여한 경우, 환자에게 이상 반응과 관련한 증상 및 징후가 나타나는지 관찰할 것을 권장하며 이상 반응을 경험한 환자는 적절한 치료를 받아야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 류마티스 관절염

(1) 방사선학적 반응

관절의 구조적 손상에 대한 이 약의 영향을 평가하기 위해 2개의 시험이 수행되었다. 시험 IV(NCT00847613) 및 시험 VI(NCT01039688)에서 관절의 구조적 손상 진행이 방사선으로 평가되었으며, 6개월 및 12개월 시점에서 mTSS 및 해당 구성요소인 미란 점수 및 관절강 협착 점수에 대한 베이스라인 대비 변화로 나타내었다. 또한 방사선상에서 진행이 보이지 않는 환자의 비율(mTSS 변화가 0 이하)이 평가되었다.

시험 IV 에 따르면 6개월 시점에서 이 약 10 mg 1일 2회와 배경약물로 메토트렉세이트 (MTX)를 투여한 환자 군을 위약과 MTX를 투여한 군과 비교하였을 때, 구조적 손상 진행이 감소하였다. 이 약 5 mg을 1일 2회 투여했을 때, 이 약은 구조적 손상의 평균 진행에 유사한 영향을 미치는 것으로 나타났다(통계적으로 유의하지는 않음). 이러한 결과는 표5에 나와있으며, 미란 및 관절강 협착 점수의 분석은 전체 결과와 일관성을 보였다.

6개월 시점에서, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회로 MTX와 함께 투여한 환자군의 84% 및 79%가 방사선상에서 진행이 보이지 않은 것에 비해, 위약과 MTX를 투여한 군에서는 74%만이 방사선상에서 진행이 보이지 않았다.

표3에서와 같이, 시험 VI에서 이 약 단독요법은 MTX 투여군에 비해 6개월 및 12개월 시점에서 구조적 손상 진행을 억제했다. 미란 및 관절강 협착 점수의 분석은 전체 결과와 일관성을 보였다.

6개월 시점에서, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여 받은 군의 73% 및 77%가 방사선상에서 진행이 보이지 않은 것에 비해, MTX투여군의 55%만이 방사선상에서 진행이 보이지 않았다.

표 3: 6개월 및 12개월 시점에서 방사선학적 변화

^a SD = 표준 편차

^b 젤잔즈정의 최소 제곱 평균과 위약 또는 MTX의 최소 제곱 평균의 차(95% CI = 95% 신뢰 구간)

^c 6개월 및 12개월 데이터는 베이스라인과의 평균차이다.

^d 젤잔즈정의 권장 용량은 5 mg 1일 2회 투여이다.

(2) 신체 기능 반응

신체 기능의 향상은 HAQ-DI로 측정되었다. 3개월 시점에서 이 약 5 mg 및 10 mg을 1일 2회 투여 받은 환자는 위약군에 비해 신체 기능에 베이스라인 대비 큰 향상을 보였다.

시험 III(NCT00853385)에 따르면, 3개월 시점의 베이스라인 대비 HAQ-DI 향상값에서 위약군과의 평균(95% 신뢰구간) 차이는 이 약 5 mg을 1일 2회 투여한 환자군에서 -0.22(-0.35, -0.10), 이 약 10 mg을 1일 2회 투여한 환자군에서 -0.32(-0.44, -0.19) 로 나타났다. 시험 I(NCT00814307), II(NCT00856544), IV(NCT00847613) 및 V(NCT00960440)의 결과도 이와 유사하였다. 12개월의 시험에서, 이 약을 투여한 환자의 HAQ-DI 결과는 6개월과 12개월에서 일관성을 보였다.

(3) 기타 건강 관련 결과

일반적 건강 상태는 단형 건강 조사(Short Form health Survey, 이하 SF-36)로 평가되었다. 시험 I, IV 및 V에서 이 약 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여 받은 환자는 3개월에서 신체적 요소 요약(PCS, physical component summary) 점수, 정신적 요소 요약(MCS, mental component summary) 점수 및 SF-36의 8개 영역 모두에서 위약과 비교하여 베이스라인 대비 큰 향상을 보였다.

2) 건선성 관절염

안전성 및 유효성 평가를 위한 이 약의 임상 개발 프로그램에는 18세 이상의 환자 816명을 대상으로 한 2건의 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 확증시험(PsA-I, PsA-II)이 포함되었다. 다른 용량에 대해서도 연구되었지만, 이 약의 권장 용량은 5mg 1일 2회이다. 모든 환자들은 최소 6개월 동안 건선성 관절염 분류기준(CASPAR)에 따른 활동성 건선성 관절염이 있었고, 최소 3개의 관절 압통/통증과 최소 3개의 관절종창이 있었으며, 활동성 판상건선이 있었다. 이 2건의 임상시험에서 무작위 배정된 환자들은 스크리닝단계에서 각각 다른 아형의 건선성 관절염을 보였으며, 여기에는 5개 미만의 관절 또는 비대칭 침범(21%), 5개 이상 관절의 침범(90%), 원위지간(DIP)관절의 침범(61%), 단절성 관절염(8%), 척추염(19%)이 포함되었다. 이 두 임상시험의 환자들은 평균(SD) 7.7(7.2)년 동안 건선성 관절염을 진단받았다. 베이스라인에서 각각 80% 및 53%의 환자들이 골부착부위염과 손발가락염이 있었다. 베이스라인에서 모든 환자들은 안정적 용량의 비생물학적 DMARDs제제를 투여받고 있는 상태여야 했다(79%는 메토트렉세이트, 13%는 설파살라진, 7%는 레플루노미드, 1%는 기타 비생물학적 DMARDs 투여). 두 임상시험 모두 일차 평가변수는 ACR20 반응과 베이스라인대비 제3개월 시점에서 HAQ‑DI의 변화였다.

PsA-I 시험은 12개월 임상시험으로, 422명의 기존의 비생물학적 DMARDs제제에 적절히 반응하지 않으며(각각 67% 및 33%가 1개의 비생물학적 DMARDs제제와 2개 이상의 비생물학적 DMARDs제제에 적절히 반응하지 않음), TNF 억제제 투여 경험이 없는 환자들을 대상으로 하였다. 환자들은 각각 2:2:2:1:1 비율로 이 약 5mg 1일 2회, 이 약 10mg 1일 2회, 아달리무맙 40mg 2주 1회 피하투여, 위약에서 이 약 5mg 1일 2회로 전환, 위약에서 이 약 10mg 1일 2회로 전환하는 군에 무작위 배정되었다. 시험약은 배경약물인 비생물학적 DMARDs제제에 추가되었다. 위약군에 무작위 배정된 모든 환자들에게 제3개월째 방문에서 맹검방식으로 미리 정해진 이 약 5mg 또는 10mg 1일 2회 투여가 진행되었다. PsA-I 시험은 아달리무맙 대비 비열등 또는 우월성을 입증하기 위해 설계되지는 않았다.

PsA-II 시험은 6개월 임상시험으로, 적어도 1개 이상의 TNF 억제제에 적절히 반응하지 않는 환자 394명이 대상이었다(각각 66%, 19%, 15%가 1개의 TNF 억제제, 2개의 TNF 억제제, 3개 이상의 TNF 억제제에 적절히 반응하지 않음). 환자들은 각각 2:2:1:1 비율로 이 약 5mg 1일 2회, 이 약 10mg 1일 2회, 위약에서 이 약 5mg 1일 2회로 전환, 위약에서 이 약 10mg 1일 2회로 전환하는 군에 무작위 배정되었다. 시험약은 배경약물인 비생물학적 DMARDs제제에 추가되었다. PsA-I 시험과 마찬가지로, 제3개월째 방문에서 위약 투여군 환자들은 맹검방식으로 미리 정해진 이 약 5mg 또는 10mg 1일 2회 투여로 진행되었다.

(1) 임상적 반응

이 약 5mg 또는 10mg 1일 2회, 3개월간 투여받은 환자들이 위약군에 비해 더 높은 ACR 반응률을 보였는데(p≤0.05), PsA-I 시험에서는 ACR20, ACR50, ACR70 모두에서, PsA‑II 시험에서는 ACR20 및 ACR50에서 더 높은 반응률을 보였다. PsA-II 시험의 ACR70 반응률도 통계적으로 유의미한 차이는 아니었으나(p>0.05), 위약군보다 높게 나타났다 (표 4 및 5).

표 4: PsA-I 시험에서 ACR 반응을 보인 환자 비율*[비생물학적 DMARDs제제에 적절히 반응하지 않는 환자(TNF 억제제 투여경험이 없는 환자)]

표 5: PsA-II 시험에서 ACR 반응을 보인 환자 비율*(TNF 억제제에 적절히 반응하지 않는 환자)

두 시험 모두에서의 베이스라인대비 ACR 반응 기준항목의 향상은 표 6에 나타내었다.

표 6: PsA-I 및 PsA II 시험에서 베이스라인 및 제3개월의 ACR 반응 항목

PsA-I 시험에서 방문별 ACR20 반응자의 비율을 그림 1에 나타내었다. PsA-II 시험에서도 유사한 반응이 관찰되었다. 두 시험 모두에서, 베이스라인 이후의 첫 방문(제2주)시점에 이 약에 대한 ACR20 반응 향상이 관찰되었다.

[그림 1] PsA-I 시험에서 제3개월까지의 방문별 ACR20 반응자 비율*

BID=1일 2회; SE=표준오차.

데이터가 누락된 피험자들은 무반응자로 처리되었다.

^* 피험자들은 1개의 비생물학적 DMARDs제제를 병용투여 받았다.

이 약의 권장 용량은 5 mg 1일 2회이다.

활동성 건선성 관절염이 있는 환자들에서 이 약 투여시 골부착부위염과 손발가락염에 대한 유익성이 관찰되었다.

(2) 신체 기능

신체 기능의 향상은 HAQ-DI로 측정되었다. 3개월 시점에서 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회투여 환자들은 위약군에 비해 베이스라인 대비 유의미하게 큰 향상을 보였다(p ≤0.05) (표 7).

표 7: PsA-I 및 PsA-II 시험에서 HAQ-DI의 베이스라인 대비 변화

PsA-I 시험에서 제3개월 시점에 HAQ-DI 반응자 비율(반응은 베이스라인 대비 0.35 이상의 향상을 보인 경우로 정의됨)은 이 약 5 mg 1일 2회 투여에서 53%였고 이 약 10 mg 1일 2회 투여에서 55%였으며 위약군에서 31%였다. PsA-II 시험에서도 유사한 반응이 관찰되었다.

(3) 기타 건강 관련 결과

전반적 건강상태는 약식 건강 설문지(SF-36)로 평가되었다. PsA-I 및 PsA-II 시험에서 이 약 5 mg 1일 2회 또는 이 약 10 mg 1일 2회 투여 환자들은 3개월시점에 신체적 요소 요약(PCS)점수가 위약군에 비해 베이스라인 대비 큰 향상이 있었으나, 정신적 요소 요약(MCS) 점수는 그렇지 않았다. 이 약 5 mg 1일 2회 투여 환자들은 일관적으로 신체기능, 신체 통증, 활력, 사회기능 분야에서 위약군에 비해 큰 향상이 보고되었으나, 신체적 역할, 일반 건강, 감정 역할 또는 정신 건강 분야에서는 그렇지 않았다.

(4) 방사선학적 반응

건선성 관절염에서 방사선학적 진행 억제에 대한 이 약의 치료효과는 PsA-I 임상시험결과로부터 확립되지 않았다.

3) 궤양성 대장염

(1) 유도요법 임상시험(UC-I [NCT01465763] 및 UC-II [NCT01458951])

두 건의 동일한 유도요법 시험(UC-I 및 UC-II)에서 1139명의 환자들(각 598명, 541명)은 4:1 의 배정비로 이 약 10 mg 1일 2회 또는 위약군에 무작위 배정되었다. 이 두 시험에는 중등도-중증의 활동성 궤양성 대장염(총 Mayo 점수 6-12점: 내시경 하위점수 최소 2점, 직장 출혈 하위점수 최소 1점)이 있고, 적어도 다음 중 하나의 요법에 실패했거나 내약성을 보이지 않은 환자들이 포함되었다: 경구/정맥 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린(6-MP) 또는 TNF 억제제.

질병 활성은 Mayo점수로 평가되며(0-12), 4개의 하위점수로 구성된다. 각각의 하위점수는 0-3점이며 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 소견, 의사의 전반적 평가로 이루어진다. 내시경 소견 하위점수 2점은 뚜렷한 홍반, 혈관양상 부재, 모든 유약성 및 미란으로 정의되었고, 내시경 소견 하위점수 3점은 자발성 출혈 및 궤양으로 정의되었다.

환자들은 안정적 용량의 경구 아미노살리실산과 코르티코스테로이드(프레드니손으로서 1일 최대 25 mg) 투여가 허용되었다. 이 두 임상시험 동안 궤양성 대장염 환자들에게 면역억제제(경구 면역조절제 또는 생물학적 제제)의 병용은 허용되지 않았다.

환자들 중 총 52%, 73%, 72%는 각각 TNF억제제(UC-1에서 51%, UC-II에서 52%), 코르티코스테로이드(UC-I에서 75%, UC-II에서 71%), 및/또는 면역억제제(UC-I에서 74%, UC-II 에서 70%)에 반응이 없거나 내약성이 없었다.

궤양성 대장염 치료를 위해 47%의 환자에게 경구 코르티코스테로이드가 병용투여 되었으며(UC-I 에서 45%, UC-II에서 48%), 71%의 환자에게 아미노살리실산이 병용투여 되었다(UC-I에서 71%, UC-II에서 72%). 베이스라인에서의 임상 특징은 이 약 투여군과 위약군 간에 전반적으로 유사하였다.

UC-I 및 UC-II 임상시험에서 일차 평가변수는 제8주에 관해를 보인 환자의 비율이었으며, 주요 이차 평가변수는 제8주에 내시경상으로 점막 형상의 개선을 보인 환자의 비율이었다.

중앙 내시경 판독 결과에 따른 UC-I 및 UC-II시험의 유효성 결과는 표 8에 나타내었다.

표 8: 제8주에 일차 및 주요 이차 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율(유도요법 UC-I 및 UC-II 시험, 중앙 내시경 판독)

<제8주에서의 임상적 반응>

임상적 반응은 Mayo 점수가 베이스라인으로부터 3점 이상 및 30% 이상 감소하는 동시에, 직장 출혈 하위점수가 1점 이상 감소하거나, 직장 출혈 절대 하위점수가 0 또는 1점인 경우로 정의되었다.

임상적 반응은 UC-I 시험에서 위약군의 33% 대비 이 약 10 mg 1일 2회 투여군의 60%에서 관찰되었다. UC-II 시험에서는 위약군의 29% 대비 이 약 투여군의 55%에서 관찰되었다.

<제8주 내시경상 점막 형상의 정상화>

내시경상 점막 형상의 정상화는 Mayo 내시경 하위점수 0점으로 정의되었으며 UC-I 및 UC-II 시험 모두 위약군의 2% 대비 이 약 10 mg 1일 2회 투여군의 7%에서 관찰되었다.

<직장 출혈 및 대변 빈도>

이 약 투여군에서 이르면 제2주에 직장 출혈 및 대변 빈도 하위점수의 감소가 관찰되었다.

(2) 유지요법 시험(UC-III [NCT01458574])

유도요법 시험(UC-I 또는 UC-II)을 완료하고 임상적 반응을 달성한 환자 593명이 UC-III 시험에서 52주간 이 약 5 mg 1일 2회, 이 약 10 mg 1일 2회 또는 위약 투여에 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 유도요법 시험과 마찬가지로 환자들은 안정적 용량의 경구 아미노살리실산 투여가 허용되었으나, 베이스라인에서 코르티코스테로이드를 투여중이던 환자들은 이 시험에 참가하기 위해 투여 용량을 점감하여 중단했다(tapering). 면역억제제(경구 면역조절제 또는 생물학적 제제)의 병용은 허용되지 않았다.

UC-III 시험의 베이스라인에서는:

• 179명(30%)의 환자가 관해 상태였다.

• 289명(49%)의 환자가 경구 코르티코스테로이드를 투여 중이었다.

• 265명(45%), 445명(75%), 413명(70%)의 환자가 각각 이전에 TNF 억제제 요법, 코르티코스테로이드, 면역억제제에 실패하거나, 내약성이 없었다.

일차 평가변수는 제52주에 관해 상태인 환자 비율이었다. 2개의 주요 이차 평가변수는 제52주에 내시경상 형상 개선을 보인 환자 비율과, UC-III 시험의 베이스라인에서 관해 상태였던 환자들 중 제24주 및 제52주 모두에서 코르티코스테로이드 비사용 관해를 지속적으로 달성한 환자의 비율이었다.

중앙 내시경 판독 결과에 기반한 UC-III 시험의 유효성 결과는 표 9에 나타내었다.

표 9: 유지요법 UC-III 시험에서 일차 및 주요 이차 유효성 평가변수를 충족한 환자 비율(중앙 내시경 판독)

<임상적 반응의 유지>

임상적 반응의 유지는 UC-III 시험의 베이스라인과 제52주 모두에서 임상적 반응의 정의를 충족한 환자의 비율로 정의되었다(유도요법 시험(UC-I, UC-II)의 베이스라인 Mayo 점수가 3점 이상 및 30% 이상 감소함과 동시에, 직장 출혈 하위점수가 1점 이상 감소하거나 직장 출혈 하위점수가 0 또는 1점인 경우로 정의됨).

임상적 반응의 유지는 위약군 중 20%에서 관찰된 반면, 이 약 5 mg 1일 2회 투여군의 52%, 이 약 10 mg 1일 2회 투여군의 62%에서 관찰되었다.

<베이스라인에서 관해 상태였던 환자들에서 관해 유지>

UC-III 시험의 베이스라인에서 관해 상태였던 환자 179명(위약군 59명, 이 약 5 mg 1일 2회 투여군 65명, 이 약 10 mg 1일 2회 투여군 55명) 중, 52주에 위약군의 10%에서 관해 상태를 유지한 반면, 이 약 5 mg 1일 2회 투여군의 46%와, 이 약 10 mg 1일 2회 투여군의 56%가 관해 상태를 유지하였다.

<내시경상 점막 형상의 정상화>

내시경상 점막 형상의 정상화는 Mayo 내시경 하위점수 0점으로 정의되었으며, 제52주에 위약군의 4%에서 관찰된 반면, 이 약 5 mg 1일 2회 투여군의 15%, 이 약 10 mg 1일 2회 투여군의 17%에서 관찰되었다.

(3) 공개라벨 연장 시험(UC-IV [NCT01470612])

UC-IV 시험에서, 환자 914명 중 156명은 이 약 5 mg을 1일 2회 투여 받았고, 758명은 이 약 10 mg을 1일 2회 투여받았다.

8주 유도요법 시험(UC-I 또는 UC-II)에서 이 약 10 mg 1일 2회 투여로 배정된 905명의 환자 중 322명이 유도요법 시험을 완료했으나 임상적 반응은 달성하지 못했다. 이 322명 중, 291명의 환자는 계속해서 이 약 10 mg을 1일 2회 투여했으며(비맹검), UC-IV 시험에서 추가의 8주 후에 이용 가능한 자료를 제시하였다. 이 추가 8주 후에(총 투여기간은 16주) 149명의 환자들은 임상적 반응을 달성하였고, 25명은 관해를 달성하였다(중앙 내시경 판독에 따름). 제16주에 임상적 반응을 달성하고, 제52주에 이용 가능한 자료를 제시한 144명의 환자들 중 65명은 52주 동안 이 약 10 mg 1일 2회 투여를 지속한 후 관해를 달성하였다(현지 내시경 판독에 따름).