1) 테스토스테론 외용제에 간접 노출된 어린이에게서 남성화가 보고되었다.

2) 어린이는 테스토스테론 외용제를 사용한 남성의 도포부위가 물과 비누로 세척되지 않거나 옷으로 덮여 있지 않다면 피부와 직접 접촉을 피해야 한다.

3) 의사ㆍ약사는 처방ㆍ투약 시 대상 환자 등이 주의사항을 엄격히 유의하여 사용할 수 있도록 복약지도하여야 한다.

1) 유방암 또는 전립선 암이 있거나 의심되는 환자

2) 여성

3) 테스토스테론 또는 본제 첨가제에 과민증이 있는 환자

1) 양성 전립선 비대증(BPH)환자(5. 일반적주의 참조)

2) 성선기능부전증 치료환자에서 여성형 유방이 발현하여 간혹 지속될 수 있으므로 신중히 투여한다.

3) 고칼슘혈증(이와 관련된 고칼슘뇨증)의 위험이 있는 환자(5. 일반적주의 참조)

임상시험을 광범위하고 다양한 조건에서 실시하므로, 약물의 임상시험에서 관찰된 부작용 비율을 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접접으로 비교할 수 없으며 실제 치료에서 관찰되는 비율을 반영하지 못할 수 있다.

성선기능저하증 남성 대상 임상시험

표1은 제3상 임상시험에서 120일간 155명 중 >4%가 보고한, 또는 최대 180일간 이 약을 사용한 환자 71명 중 >4%가 보고한 치료 후 발생한 유해사례(Treatment emergent Adverse reaction) 이다. 이 자료는 임상시험 시작 시 모든 환자의 시작 용량이였고, 97명 환자의 유지용량인 60mg 테스토스테론 용량을 주로 반영하였다. 다만, 해당 임상시험의 투여용량은 30~120mg 였다.

표1: 120일 임상시험 또는 180일까지의 연장에서 이 약을 사용하는 동안 관찰된 부작용(>4%)

120일 임상시험에서 2명 이상의 환자에서 보고된 부작용은 다음과 같다: 도포 부위의 부종, 도포 부위의 온감, 헤모글로빈 증가, 홍반, 고혈압, 혈당 증가, 여드름, 비인두염, 분노, 불안.

120일 임상시험에서 1% 미만의 환자에서 보고된 흔하지 않은 부작용은 다음과 같다: 무기력, 감정 불안, 모낭염, 불안, 눈물 증가, 유방 압통, 혈압 증가, 혈액 테스토스테론 증가, 전립선 암, 적혈구 수 증가.

120일 임상시험 기간 동안, 1명의 환자가 감정 불안/분노로 치료를 중단하였는데, 이 약의 투여와 관련이 있을 것으로 생각되었다.

120일 임상시험 기간 동안, 평균 PSA 수치는 베이스라인 대비 0.13 ± 0.68 ng/mL 증가하였다. 180일 연장 임상시험 종료 시에, 전체적으로 평균 PSA 수치는 0.1 ± 0.54 ng/mL 증가하였다.

120일 임상시험 후, 71명이 이 약의 2개월 연장 임상시험에 참여하였다. 2명(3%)의 환자에서 제 120일부터 180일 사이에 치료 중단을 야기한 부작용이 나타났다. 이들 반응은 다음과 같다: 도포 부위 자극(이 약의 투여와 관련이 없는 것으로 생각됨)과 도포 부위 홍반(이 약의 투여와 관련이 있을 것으로 생각됨), 피부건조, 홍반(의약품 적용부위가 아님 : 의약품의 투여과 관련없는 것으로 생각됨).

이 약의 중대한 이상반응은 120일 임상시험 또는 180일의 연장 기간 동안 보고되지 않았다.

외국의 시판 후 조사에서 심부정맥혈전증과 폐색전증을 포함한 정맥혈전색전증이 보고되었다.(‘일반적주의 항’ 참조)

1) 양성 전립선 비대증(BPH)환자의 경우, BPH 징후와 증상이 악화되지 않는지 모니터링한다.

2) 남성호르몬을 투여하는 환자는 전립선암의 위험이 증가할 수 있다. 치료 시작 전에 전립선암에 대한 평가를 한다. 치료 시작 3~6개월 후에 환자를 재평가하는 것이 적절하며 이후에는 일반적인 전립선암 스크리닝 절차를 따른다.(2.1) 다음환자에는 투여하지 말 것 참조)

3) 테스토스테론 이차 노출의 가능성

외용 테스토스테론 제제를 복부 또는 상완에 투여했을 때, 어린이와 여성에게 테스토스테론이 이차 노출된 경우가 보고되었다. 일부 사례에서는 이차 노출로 어린이의 남성화가 야기되었다. 징후 및 증상으로는 음경 또는 음핵 비대, 음모 발달, 발기 및 성욕 증가, 공격적인 행동, 골연령 증가가 있다. 대부분의 사례에서 이들 징후와 증상은 테스토스테론 노출 제거 후에 쇠퇴하였다. 그러나 일부 사례에서는 비대해진 생식기가 나이에 적합한 크기로 완전히 회복되지 않았으며, 골연령은 원래 나이보다 약간 더 높게 유지되었다. 이차 노출에 의한 전달의 위험은 테스토스테론 외용제의 사용상의 주의사항을 지키지 않았을 때 높아진다. 어린이와 여성은 이 약을 사용하는 남성의 옷으로 가려지지 않는 부분이나 씻지 않은 도포부분 피부에 닿는 것을 피해야 한다. 담당의사는 어린이에서 생식기 크기의 부적절한 변화, 음모 또는 성욕 발달, 성인 여성에서 체모 분포의 변화, 여드름이 유의하게 증가, 남성화의 기타 징후를 유의하고, 테스토스테론 이차 노출의 가능성을 주의깊게 살펴보아야 한다. 남성화의 이유가 확인될 때까지 테스토스테론 치료를 즉시 중단한다.[용법 용량 참조].

4) 적혈구 수 증가의 반영인 헤마토크리트의 증가는 테스토스테론의 감량이나 중단이 필요하다. 테스토스테론 치료를 시작하기 전에 헤마토크리트 수치를 확인한다. 테스토스테론 치료 시작 3-6개월, 그 이후에는 1년에 1회씩 헤마토크리트를 재평가하는 것이 적절하다. 헤마토크리트가 상승한 경우, 헤마토크리트가 수용가능 수준으로 하강할 때까지 치료를 중단한다. 적혈구 수의 증가는 혈전 색전증 반응의 위험을 증가시킬 수 있다.

5) 이 약을 비롯한 외인성 남성호르몬을 과량 투여했을 때, 뇌하수체 난포자극 호르몬(FSH)의 피드백 저해를 통해 정자 형성이 억제될 수 있다. 이로 인해 정자수를 비롯한 정액 평가지표에 부작용이 발생할 가능성이 있다.

6) 경구 활성 17-alpha-alkyl 안드로겐(메틸테스토스테론)을 고용량으로 장시간 사용할 경우 중대한 간 부작용(간자색반병, 간암, 담즙정체성 간염, 황달)이 발생할 수 있다. 간자색반병은 생명을 위협하는 치명적인 합병증이다. 근육 내 테스토스테론 에난테이트의 장기간 치료로 여러 가지 간선종이 유발된다. 이 약이 이러한 부작용을 일으키는 지는 알려지지 않았다.

7) 이 약을 비롯한 남성호르몬은 나트륨과 수분의 정체를 증진시킬 수 있다. 울혈성 심부전을 동반 또는 동반하지 않는 부종은 기존에 심장, 신장, 간 질환이 있는 환자에서 중대한 합병증이 될 수 있다.

8) 테스토스테론을 비만, 만성폐질환과 같은 위험 인자를 가진 성선기능부전 환자에게 투여시 수면무호흡 위험 증가가 보고되었다.

9) 혈청 지질 추이의 변화로 테스토스테론 치료의 용량 조절이나 중단이 필요할 수 있다.

10) 이 약을 포함한 남성호르몬은 고칼슘혈증(이와 관련된 고칼슘뇨증)의 위험이 있는 환자에게 주의하여 사용해야 한다. 이들 환자들은 정기적인 혈청 칼슘 농도 모니터링이 권장된다.

11) 이 약을 비롯한 남성호르몬은 티록신 결합 글로불린의 농도를 감소시켜 총 T4 혈청 농도가 감소하고, T3 및 T4의 레진 섭취율이 증가된다. 유리 갑상선 호르몬 농도를 변화하지 않았으며,갑상선 장애의 임상적 증거는 없다.

12) 이 약을 비롯한 알코올 기반 의약품은 인화성으로 환자들은 도포한 약이 건조될 때까지 흡연, 불, 화기를 피하도록 주의해야 한다.

13) 정맥혈전색전증 : 테스토스테론 제제의 시판 후 조사에서 심부정맥혈전증(DVT; deep vein thrombosis)과 폐색전증(PE; pulmonary embolism)을 포함한 정맥혈전색전증(VTE; venous thromboembolism)이 보고되었다. 통증, 부종, 온기 및 홍반의 증상을 나타내는 하지 심부정맥혈전증 환자 및 호흡곤란을 나타내는 폐색전증 환자에 대해서는 면밀히 평가하여야 하고, 만약 정맥혈전색전증이 의심된다면, 이 약의 투여를 중단하고 적절한 정밀검사와 관리를 시작하여야 한다.

1) 인슐린: 남성호르몬의 대사작용이 혈당을 감소시킬 수 있으므로 당뇨병 환자에서는 인슐린 요구량이 감소될 수 있다.

2) 경구 항응고제:항응고제 활성의 변화가 관찰될 수 있다. 항응고제 투여환자는 남성호르몬 요법 시작과 중단 시에 INR과 프로트롬빈 시간을 더 자주 모니터해야 할 것을 권한다.

3) ACTH 또는 코르티코스테로이드와 병용시 체액 정체를 유발할 수 있다. 따라서, 심장,신장,간질환 환자에게 특히 조심스럽게 병용투여해야 한다.

1) 임신중이거나 임신 예정인 여성에게 투여해서는 안된다. 테스토스테론은 기형을 유발하며 태아 위해를 유발할 수 있다. 여아 태아가 남성호르몬에 노출되면 다양한 단계의 남성화가 나타날 수 있다. 약물을 임신 중 사용한 경우, 또는 환자가 이 약물을 투여하는 동안 임신한 경우, 환자에게 태아에 있을 수 있는 위험을 반드시 알려야 한다.

2) 테스토스테론이 모유로 얼마나 전달되는지 밝혀지지 않았지만, 수유 중인 영아에게 중대한 부작용 가능성이 있으므로 수유 중인 여성에서 투여해서는 안된다. 테스토스테론과 기타 남성호르몬은 수유에 부정적인 영향을 줄 수 있다.

본 제는 18세 미만 남성에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 부적절한 사용은 골연령 증가와 골단의 미성숙 페쇄를 유발할 수 있다.

이 약으로 65세 초과 환자에서의 유효성이 어떻게 다른지 평가하기에는 대조 임상시험에서 노인 환자의 수가 충분하지 않았다. 이 약을 사용한 주요 임상시험에 등록한 155명 중 21명이 65세 초과이었다. 또한 이 환자에서 이 약을 사용하여 심혈관계 질병 및 전립선 암의 위험증가 가능성을 평가하기 위한 장기간 안전성 자료가 불충분하다.

간 또는 신장애 환자를 대상으로 한 공식적인 연구는 실시되지 않았다.

임상시험에서 보고된 과량투여 사례는 없었다. 테스토스테론 에난테이트 주사의 급성 과량투여에 대해 다음과 같은 한 건의 보고가 있다: 11400ng/dL 테스토스테론 농도는 뇌혈관합병증을 야기하였다.

과량투여의 치료로는 약의 중단과 동시에 적절한 증상 및 지지적 치료가 필요하다.

1) 이 약을 도포한 뒤 손을 깨끗이 씻어야 한다.

2) 이 약의 이차 노출 가능성을 최소화하기 위하여 다음의 주의사항을 반드시 지켜야 한다.

(1) 어린이와 여성은 이 약을 사용하는 남성의 옷으로 가려지지 않는 부분이나 씻지 않은 도포 부분 피부에 닿는 것을 피해야 한다.

(2) 환자는 이 약 도포 후 즉시 비누와 물로 손을 씻어야 한다. 용액이 건조된 후 옷 (예, 티셔츠)으로 도포 부위를 덮어야 한다.

(3) 다른 사람과의 신체 접촉이 예상될 때 비누와 물로 꼼꼼하게 바른 부위를 씻는다.

(4) 이 약을 도포한 피부를 씻지 않거나 옷으로 가려지지 않은 상태로 타인이 피부에 직접 닿았을 경우, 타인의 접촉한 부위를 비누와 물로 바로 씻는다.

3) 사람간 테스토스테론 전달이 티셔츠를 입은 경우에도 발생할 수 있지만, 티셔츠를 입음으로써 전달이 상당히 감소하며 잔여 테스토스테론의 대부분이 비누와 물로 씻음으로써 제거되는 것으로 나타났다.

4) 개인 위생을 위해 체취 제거제나 땀억제제를 사용하는 경우, 이들 제제는 성선기능저하증을 치료하는 본제의 효과를 방해하지 않는다. 환자가 땀억제제나 체취 제거제(스틱 또는 롤온형)를 사용할 경우, 스틱이나 롤온형 제제의 오염을 방지하기 위하여 본 제를 도포하기 전에 사용하여야 한다.

5) 환자들은 이 약 도포 후 2시간 동안 수영을 하거나 도포 부위를 세척해서는 안된다.

6) 이 약은 인화성이므로 도포한 액이 다 마를때까지 불꽃이나 연기를 피하도록 주의해야 한다.

1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 어린이나 애완동물에 우발적으로 노출되는 것을 방지하기 위해 사용한 약의 용기를 적절하게 폐기해야 한다.

1) 마우스와 랫트를 사용하여 테스토스테론의 피하 주사 및 이식실험을 하였다. 마우스에 대한 이식에서 몇몇은 전이된 자궁경부종양을 유발하였다. 몇 종의 암컷 마우스에게 테스토스테론주사로 혈종에 대한 감수성이 증가함을 시사하는 증거가 있다. 또한 테스토스테론은 랫트에서 종양의 수를 증가시키고 화학적으로 유도된 간암의 분화정도를 감소시키는 것으로 알려져 있다.

2) 테스토스테론은 In vitro Ames 및 마우스 소핵시험에서 음성이었다.

3) 외인성 테스토스테론의 투여는 랫트, 개, 비-인간 영장류에서 정자 생성을 억제하는 것으로 보고되었는데, 이것은 치료를 중단하면 회복되었다. 끝.