1) 오파투무맙 또는 이 약의 다른 성분에 과민증이 있는 환자

2) 심근경색 및 그 병력이 있는 환자

<임상시험>

만성 림프구성 백혈병 치료에서의 이 약의 전체적인 안전성 프로파일은 임상시험에 참여한 1,168명의 환자들로부터 얻은 자료에 근거한다. 이 중 643명의 환자는 이 약을 단독으로 투여받았고, 525명의 환자는 이 약을 대부분 클로람부실 등 다른 화학요법과 병용 투여받았다.

이 약을 단독 또는 다른 화학요법 등과 병용투여 하였을 때 보고된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류 및 빈도에 따라 아래에 나타내었다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 및 <1/10), 때때로(≥1/1000 및 <1/100), 드물게(≥1/10000 및 <1/1000), 매우 드물게(<1/10000), 알려지지 않음(도출된 자료로부터 빈도를 예측할 수 없음). 각 빈도군 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 제시하였다.

* 이 증례들은 이 약으로 인한 주입 반응으로 예상되며 일반적으로 주입 시작 후 또는 주입 완료 후 24시간 이내에 발생한다.

주입 관련 반응 : 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 주입 관련 반응이며 치료기간 중에 환자의 61%(711/1,168)에서 발생하였다. 주입 관련 반응의 대부분은 1등급 또는 2등급이었다. 환자의 7%는 치료기간 중에 3등급 이상의 주입 관련 반응을 보였다. 주입 관련 반응의 2%는 치료 중단을 초래하였다. 치명적인 주입 관련 반응은 없었다.

감염 : 임상시험에서 이 약을 투여받은 1,168명의 환자들 중에서 682명(58%)의 환자들이 감염을 경험하였다. 이는 세균성, 바이러스성 또는 진균성 감염을 포함하였다. 1,168명 중 268명(23%)이 3등급 이상의 감염을 경험하였다. 1,168명 중 65명(6%)은 치명적 감염을 경험하였다.

호중구감소증 : 임상시험에서 이 약을 투여 받은 1,168명 환자 중 420명(36%)이 호중구 감소와 관련된 이상반응을 경험하였다. 129명(11%)은 호중구 감소와 연관된 중대한 이상반응을 경험하였다.

이전에 치료를 받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병에 대한 주요 임상시험(OMB110911)에서 41명의 환자에서 지속형 호중구감소증(마지막 투여 후 24-42일 사이에 회복되지 않는 3 또는 4등급 호중구감소증으로 정의)이 보고되었다(23명은 오파투무맙과 클로람부실 병용투여, 18명은 클로람부실 단독투여). 오파투무맙과 클로람부실을 병용투여한 9명과 클로람부실 단독투여한 3명은 지연발현형 호중구감소증(마지막 투여 후 42일부터 시작되는 3등급 또는 4등급 호중구감소증으로 정의)을 보였다. 재발성 만성 림프구성 백혈병에 대한 주요 임상시험(OMB110913)에서 38명의 환자에서 지속형 호중구감소증이 보고되었다(18명은 오파투무맙과 플루다라빈 및 시클로포스파미드 병용투여, 20명은 플루다라빈 및 시클로포스파미드 군). 오파투무맙과 플루다라빈 및 시클로포스파미드를 병용투여한 13명과 플루다라빈 및 시클로포스파미드를 투여한 5명은 지연발현형 호중구감소증을 보였다.

1) 주입 관련 반응

이 약의 정맥 내 투여는 주입 관련 반응과 연관이 있다. 이러한 주입 관련 반응은 치료의 일시적 중단 또는 치료의 철회를 초래할 수 있다. 전처치는 주입 관련 반응을 경감시키나 여전히(특히 1회째 주입 동안) 발생할 수 있다. 주입 관련 반응은 이에 국한되지는 않지만 아나필락시스반응, 기관지 경련, 심장 반응(예. 심근허혈/경색, 서맥), 오한/떨림, 기침, 사이토카인 유리 증후군, 설사, 호흡곤란, 피로, 홍조, 고혈압, 저혈압, 오심, 통증, 폐부종, 가려움증, 발열, 발진, 가려움증을 포함할 수 있다. 드물게 이러한 반응들은 사망을 초래할 수 있다. 전처치에도 불구하고 이 약 사용 시 사이토카인 유리 증후군을 포함한 중증 주입 관련 반응이 보고되었다. 중증의 주입 관련 반응의 경우 이 약의 주입을 즉시 중단해야 하며 대증요법을 시작해야 한다.

아나필락시스반응이 나타날 경우 이 약을 즉시 영구 중단하여야 하고 적절한 치료를 시작하여야 한다.

주입 관련 반응은 주입 첫 날에 더 자주 발생하며 이후 주입에서는 감소하는 경향이 있다. 폐기능 감소의 병력이 있는 환자는 중대한 주입 반응으로 인한 폐 합병증의 위험이 더 증가할 수 있으므로 이 약 투여 기간 동안 모니터링해야 한다.

2) 종양 용해 증후군

만성 림프구성 백혈병 환자에서 이 약 사용으로 인해 종양 용해 증후군이 발생할 수 있다. 종양 용해 증후군의 위험 요인으로는 높은 종양 부하량(high tumor burden), 고농도의 순환세포(≥25,000/mm³), 저혈량, 신부전, 치료 전 요산 수치 상승 및 젖산 탈수소효소 수치 상승을 포함한다. 종양 용해 증후군에 대한 관리는 전해질 장애 교정, 신기능 모니터링, 체액 균형 유지 및 지지요법을 포함한다.

3) 진행성다초점백색질뇌증

이 약을 포함한 세포독성 약물요법을 받은 만성 림프구성 백혈병 환자에서 진행성다초점백색질뇌증과 사망이 보고되었다. 기존의 신경학적 증상 및 징후가 변화를 나타내거나 새로 발생한 이 약 투여 환자들에 대해서는 진행성다초점백색질뇌증 진단이 고려되어야 한다. 만약 진행성다초점백색질뇌증이 의심된다면 이 약 투여를 중단해야 하며 신경과 의사와의 상담이 고려되어야 한다.

4) 백신 접종

이 약을 투여하는 동안 약독화 생백신 또는 불활화백신 접종에 따른 안전성과 1차 또는 면역 기억 반응 생성 능력에 대해서는 연구되지 않았다. B세포가 고갈될 때 백신에 대한 반응이 약화될 수 있다. 감염 위험이 있으므로 이 약의 투여기간 중 및 투여기간 후에는 B세포수가 정상화될 때까지 약독화 생백신의 접종을 피해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 백신 접종의 유익성 및 위험성이 고려되어야 한다.

5) B형 간염 감염 및/또는 재활성화

B형 간염 바이러스(HBV) 감염과 재활성화는 이 약을 포함한 CD20 유도 세포용해 항체로 분류된 약물 투여 환자에서 발생할 수 있으며 일부 증례에서는 전격성 간염, 간부전 및 사망에 이르게 하였다. 증례는 HBsAg(B형 간염 표면 항원) 양성인 환자들 및 anti-HBc(B형 간염 핵항체)는 양성이나 HBsAg 음성인 환자들에서 보고되었다. 재활성화는 B형 간염 감염이 치유된 것처럼 보이는 환자들(HBsAg 음성, anti-HBc 양성 및 anti-HBs 양성)에서도 발생하였다.

B형 간염 바이러스 재활성화는 B형 간염 바이러스 복제의 갑작스런 증가로 정의되며, 혈청 B형 간염 바이러스 DNA 수치의 빠른 증가 또는 이전에 HBsAg 음성 및 anti-HBc 양성이었던 사람에서 HBsAg의 검출로 나타난다. B형 간염 바이러스 복제의 재활성화는 종종 간염(아미노기전이효소 수치의 증가, 심각한 경우 빌리루빈 수치의 증가, 간부전 및 사망)으로 이어진다.

모든 환자는 이 약의 치료 시작 전에 HBsAg과 anti-HBc를 측정함으로써 B형 간염 바이러스 감염에 대해 스크리닝되어야 한다. 이전에 B형 간염 감염(HBsAg 음성, anti-HBc 양성)의 증거를 보이는 환자는 B형 간염 전문 의사에게 HBV 항바이러스 요법의 시작 및 모니터링과 관련하여 상담을 받아야 한다. B형 간염 감염의 증거(HBsAg 양성)를 보이는 환자에게는 감염이 적절히 치료되기 전까지는 이 약의 치료를 시작해서는 안 된다.

이전에 B형 간염 바이러스 감염의 증거가 있는 환자는 이 약을 투여하는 동안 및 이 약을 마지막으로 투여한 후 6개월-12개월까지 간염 또는 B형 간염 바이러스 재활성화의 임상적, 실험실 징후에 대해 모니터링해야 한다. B형 간염 바이러스 재활성화는 치료 완료 후 12개월까지 보고되었다. HBV 항바이러스 요법의 중단은 B형 간염 전문 의사와 상의하여야 한다.

이 약을 투여받는 동안 B형 간염 바이러스 재활성화를 보이는 환자는 이 약 및 이 약과 다른 화학요법과의 병용요법을 즉시 중단하여야 하고 적절한 치료를 시작하여야 한다. B형 간염 바이러스 재활성화를 보이는 환자에서 이 약을 재개하는 것에 대한 안전성 데이터는 불충분하다. B형 간염 바이러스 재활성화가 치유된 환자에게 이 약을 재개할 때는 B형 간염 전문 의사와 상의하여야 한다.

6) 심혈관계

심장 질환 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링 해야 한다. 중대한 또는 생명을 위협하는 심장부정맥이 있는 환자는 이 약 투여를 중단해야 한다.

만성 림프구성 백혈병 환자(N=85)를 대상으로 한 3개의 공개 임상시험 통합 분석에서 이 약의 반복투여가 QTc 간격에 미치는 영향에 대해 평가하였다. 통합 분석에서 QT/QTc 간격의 중앙값 및 평균값이 5msec보다 증가되는 것이 관찰되었다. 평균 QTc 간격의 큰 변동(예. >20msec)은 관찰되지 않았다. 어떠한 환자도 QTc가 500msec보다 많이 증가하지는 않았다. QTc의 농도 의존적 증가는 관찰되지 않았다. 이 약의 투여 전이나 투여 중 칼륨 또는 마그네슘 같은 전해질의 측정이 권장된다. 전해질 이상은 바로잡아야 한다. 지연된 QT 간격(선천적 또는 후천적)이 있는 환자에 대한 이 약의 영향은 알려져 있지 않다.

7) 장폐색

이 약을 포함한 항CD20 단클론항체 치료를 받는 환자에서 장폐색이 보고되었다. 복통을 나타내는 환자(특히 이 약 투여 초기에)들을 평가해야 하며 적절한 치료를 시작해야 한다.

8) 실험실 모니터링

이 약을 투여하는 동안 지속형 및 지연발현형 호중구감소증을 포함한 혈구감소증이 보고되었다. 이 약을 투여하는 동안 정기적으로 호중구를 포함한 전혈구수 및 혈소판수를 측정해야 하며 혈구감소증 발생 환자의 경우 더 빈번히 측정해야 한다. 혈구감소증이 발생하면 적절한 관리가 고려되어야 한다.

9) 나트륨 농도

이 약은 300mg 용량당 34.8mg의 나트륨, 1,000mg 용량당 116mg의 나트륨, 2,000mg 용량당 232mg의 나트륨을 함유하고 있다. 나트륨 조절 식이 중인 환자들은 이를 고려해야 한다.

1) 이 약을 이용한 약물 상호작용 임상시험은 수행되지 않았으나 다른 약물과 이 약과의 임상적으로 유의한 상호작용은 알려진 바 없다. 이 약은 클로람부실 또는 그의 활성 대사체인 페닐아세트산 머스터드의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는다.

2) 이 약에 의해 약독화 생백신 또는 불활화 백신의 유효성이 경감될 수 있다. 따라서 이 약과 이들 약물의 병용투여는 피해야 한다. 병용투여를 피할 수 없다고 판단되면 이 약을 투여하는 동안 백신접종을 한 환자들의 위험성 및 유익성이 고려되어야 한다.

1) 임부

① 임부에서 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 비임상시험에서는 생식독성에 대한 직접 또는 간접적인 유해 작용을 나타내지 않았다. 임부에 미칠 수 있는 유익성이 태아에 미칠 수 있는 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 임부에게 투여하지 않는다.

② 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 이 약을 마지막으로 투여 한 후 12개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유 중으로 분비되는 지는 알려져 있지 않으나 일반적으로 사람 IgG는 사람의 모유 중으로 분비된다. 사람에서 수유하는 동안 이 약에 대한 안전한 사용은 확립되어 있지 않다. 동물에서 이 약이 모유 중으로 분비되는 지에 대해서는 연구되지 않았다. 문헌에 의하면 신생아 및 유아가 수유를 받는 경우 모체의 항체가 전신 순환계로의 상당한 노출을 나타내지는 않았다. 이 약에 대한 국소 위장관계 및 제한된 전신 노출은 알려져 있지 않다. 하지만 신생아 및 유아에 대한 위험을 배제할 수는 없다. 이 약을 투여하는 동안 및 투여 후 12개월 동안 수유를 중지해야 한다.

3) 수태능

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물시험에서 이 약이 수컷 및 암컷의 수태능에 미치는 영향은 평가되지 않았다.

18세 미만의 소아에서의 안전성 및 유효성 자료가 불충분하므로 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

이 약의 유효성 및 안전성에서 연령에 따른 상당한 차이는 관찰되지 않았다. 고령자에서의 안전성 및 유효성 데이터에 근거할 때 용량 조절은 필요하지 않다.

신장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다. 경증 및 중등증(크레아티닌 청소율>30mL/분) 신장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다.

간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다. 그러나 간장애 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않을 것으로 보인다.

이 약을 과량 투여한 사례는 보고되지 않았다.

운전 및 기계조작 능력에 대하여 이루어진 연구는 없다. 이 약의 약리학을 고려할 때 이러한 활동에 대한 유해효과는 예상되지 않는다. 판단, 운동 또는 인지력이 필요한 일을 수행하기 위한 환자의 능력을 평가할 때 환자의 임상적 상태와 이 약의 약물 이상반응 프로파일을 염두에 두어야 한다.

이 약은 보존제를 포함하지 않으므로 무균 조건하에서 희석되어야 한다. 주입을 위해 희석된 용액은 25℃ 미만에서 보관되어야 하며 조제 후 24시간 이내에 사용해야 한다. 이후 사용하지 않고 남은 용액은 버려야 한다.

희석하기 전

희석하기 전에 이물질 존재 여부 및 변색 여부를 확인한다. 이 약은 무색 내지 연한 노란색의 투명 내지 약간 불투명한 용액이다. 변색된 경우에는 사용하지 않는다. 이러한 확인 작업 전에 바이알을 흔들어서는 안 된다.

주입용 용액 희석법

이 약을 투여하기 전에 무균 조작법으로 0.9% 생리식염주사액으로 희석해야 한다.

300mg 용량 : 3 바이알 사용(총 15mL, 각 바이알당 5mL)

● 0.9% 생리식염주사액이 든 1,000mL 백에서 15mL를 취하여 버린다.

● 이 약 3개 바이알에서 각각 5mL씩 취하여 생리식염주사액 백에 주입한다.

● 흔들지 말고 위아래로 뒤집어 부드럽게 섞는다.

희석용액 투여 방법

이 약은 급속정맥주입(intravenous push or bolus)해서는 안 된다. 정맥용 주입 펌프로 투여한다.

조제 후 24시간 이내에 투여가 완료되어야 한다. 이후 사용하지 않은 용액은 버린다. 이 약은 다른 약물이나 정맥용 용액과 혼합하거나 동시에 점적주입해서는 안 된다. 이를 방지하기 위해 이 약 투여 전후에 0.9% 생리식염주사액으로 주입관을 세척한다.

○ 이전에 치료를 받은 적이 없고 플루다라빈 기반 요법이 적절하지 않은 만성 림프구성 백혈병

1회째 투여는 말초 주입관 또는 유치카테터를 이용하여 아래 일정에 따라 4.5시간에 걸쳐 투여해야 한다.

1회째 투여 일정

만약 중증 이상반응 없이 1회째 투여가 완료되면 나머지 투여(2회째-13회째)는 1,000mg 용량으로 말초 주입관 또는 유치카테터를 이용하여 아래 일정에 따라 4시간에 걸쳐 투여해야 한다.

2회째-13회째 투여 일정

○ 플루다라빈과 알렘투주맙에 불응성인 만성 림프구성 백혈병

1회째 및 2회째 투여는 말초 주입관 또는 유치카테터를 이용하여 아래 스케줄에 따라 6.5시간에 걸쳐 투여해야 한다.

1회째 및 2회째 투여 일정

만약 중증 이상반응 없이 2회째 투여가 완료되면, 나머지 투여(3회째-12회째)는 말초 주입관 또는 유치카테터를 이용하여 아래 일정에 따라 4시간에 걸쳐 투여해야 한다.

3회째-12회째 투여 일정

만약 이상반응이 관찰되면 주입 속도를 감소시켜야 한다.

배합 부적합

주입용 용액은 반드시 0.9% 생리식염주사액으로만 혼합되어야 한다. 이 약을 주입용 백에서 다른 약물과 혼합하는 것은 권장되지 않는다.

1) 이 약은 2-8℃에서 냉장 보관한다.

2) 이 약은 동결하지 않는다.

3) 차광을 위하여 바이알을 원래의 포장 안에 보관한다.

4) 물리화학적인 측면에서 이 약의 희석용액은 실온(25℃ 미만)에서 48시간 동안 안정하였다. 미생물학적 측면에서 이 약은 희석 후 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 사용 전의 보관 기간 및 조건에 대하여 사용자에게 책임이 있으며 통제되고 검증된 무균 조건에서 희석하지 않는 경우 2-8℃에서 24시간 이상 보관하지 않도록 한다.