1) 위장관계 천공

이 약 투여시 위장관계 천공 발생위험이 증가될 수 있다. 전이성 결장직장암환자에서 복부내 염증반응은 위장관계 천공의 위험인자가 될 수 있으므로 이러한 환자에 투여시 주의가 필요하다. 위장관계 천공이 발생한 환자의 경우 이 약 투여를 영구 중단하여야 한다.

2) 상처 치유관련 합병증

이 약은 상처치유 과정에 유해한 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 중대한 수술후 최소 28일동안 또는 수술부위가 완전히 치유될 때까지 이 약 투여를 시작하지 않는다. 이 약 투여중 상처치유 관련 합병증이 발생한 경우 상처가 치유될 때까지 투여를 중단한다. 선택적 수술에 대해서도 이 약 투여를 중단하여야 한다.

3) 고혈압

이 약을 투여한 환자에서 고혈압 발생률이 증가되었다. 임상시험의 안전성 결과는 고혈압 발생률이 용량의존적일 수 있음을 나타낸다. 이 약 투여를 시작하기전에 기존의 고혈압을 적절히 조절하여하여야 한다. 투여시작시 조절되지 않은 고혈압을 가진 환자에서 이 약의 효과에 대한 정보는 없다. 대개 이 약 투여 중에는 혈압을 모니터하는 것이 권장된다.

대부분의 고혈압은 환자 개별상태에 따른 표준 항고혈압치료제로 잘 조절되었다. 시스플라틴을 기본으로 하는 화학요법을 받고 있는 고혈압 환자에 이뇨제를 투여하지 않는다.고혈압 위기나 고혈압성 뇌병증이 나타난 환자 또는 고혈압치료제로 적절히 조절되지 않는 고혈압 환자의 경우 이 약 투여를 영구히 중단한다.

4) 가역적 후두부 백질뇌병증 증후군(RPLS)

드물게 이 약을 투여한 환자에서 가역적 후두부 백질뇌병증 증후군과 동일한 징후 및 증상이 나타났다는 보고가 있었다. 가역적 후두부 백질뇌병증 증후군은 희귀한 신경계 장애로 다음의 징후 및 증상으로 나타날 수 있다;발작, 두통, 의식변화, 시각장애 또는 피질맹(고혈압의 여부와 상관없이). RPLS의 정확한 진단을 위해 뇌영상을 촬영한다. RPLS가 나타난 환자의 경우 이 약 투여를 중단하고 고혈압 등을 포함한 특정 증상의 치료를 시작한다. 이전에 RPLS를 경험한 환자에 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 알려져 있지 않다.

5) 단백뇨

고혈압 병력이 있는 환자에 이 약 투여시 단백뇨 발생위험이 증가될 수 있다. 1등급 단백뇨의 경우 용량과 연관이 있음을 암시하는 증거가 있다. 이 약 투여 시작전 및 투여중에 뇨분석 dipstick에 의한 단백뇨 모니터링이 권장된다. 4등급 단백뇨(신증후군)가 나타난 환자의 경우 치료를 영구 중단하여야 한다.

6) 동맥 혈전색전증

5개의 무작위 임상시험에서 화학요법단독군에 비해 이 약과 화학요법을 병용한 환자에서 뇌혈관사고(CVA), 일과성 허혈성 발작(TIA) 및 심근경색등 동맥 혈전성색전 이상반응의 발생률이 더 높게 나타났다. 65세 이상의 연령이나 동맥 혈전색전성 이상반응의 병력은 치료 중에 동맥혈전색전성 이상반응의 발생위험증가와 연관될 수 있으므로 이러한 환자에 이 약 투여시 주의를 기울여야 한다. 동맥 혈전색전성 이상반응이 나타난 환자에서 이 약 투여를 영구 중단하여야 한다.

7) 정맥 혈전색전증

이 약 투여시 폐색전증등의 정맥 혈전색전성 이상반응이 발생할 위험이 있다. 생명을 위협하는(4등급) 폐색전증이 나타난 환자는 이 약 투여를 중단하여야 하며, 3등급 이하의 환자에 대해서는 세심한 모니터링이 필요하다.

8) 출혈

임상시험에서 중추신경계 전이 환자들이 제외되기 때문에 이러한 환자에서 중추신경계 출혈에 대한 위험성은 충분히 평가될 수 없었다. 따라서 중추신경계 전이 환자에 이 약을 투여하지 않는다.

이 약을 투여받은 환자에서 특히 종양관련 출혈 위험이 증가될 수 있다. 이 약 투여중에 3등급 또는 4등급의 출혈이 나타난 환자의 경우 이 약 투여를 영구 중단한다.

선천성 출혈 소인이 있는 환자, 후천성 응고병 환자, 혈전색전증 치료를 위해 항응고제를 복용중인 환자의 경우 임상시험에서 제외되기 때문에 이러한 환자에서 이 약의 안전성 양상에 대한 정보는 없다. 따라서, 이러한 환자에 이 약 투여 개시시 주의를 기울여야 한다. 그러나, 이 약 투여중 정맥 혈전증이 나타난 환자에서는 이 약과 와파린 전용량을 동시 투여시에도 3등급이상인 출혈의 위험이 증가되지 않는 것으로 나타났다.

9) 울혈성 심부전

울혈성 심부전과 일치하는 이상반응들이 임상시험에서 보고되었다. 그 정도는 무증후성 좌심박출율 저하에서부터 치료나 입원이 필요한 증후성 울혈성심부전까지 다양하였다. 울혈성 심부전을 경험한 환자의 대부분은 전이성 유방암 환자이었으며 이전에 안트라싸이클린을 투여받은 적이 있거나 이전에 좌측 흉부에 방사선을 조사받았거나 심장관상동맥질환 또는 심장독성약물 병용과 같은 기타 울혈성 심부전 위험인자를 지니고 있었다. 임상적으로 유의한 심혈관계 질환 또는 울혈성 심부전의 병력이 있는 환자에 이 약 투여시 주의를 기울여야 한다.

10) 폐출혈/객혈

비소세포폐암환자에 이 약 투여시 중대하고 어떤 경우에는 치명적인 폐출혈/객혈이 나타날 수 있다. 최근에 폐출혈/객혈(적혈구 2.5ml초과)을 경험한 환자에 이 약을 투여하지 않는다.

11) 호중구감소증

화학요법단독군에 비해 이 약과 골수독성화학요법을 병용한 환자에서 중증의 호중구감소증, 열성 호중구감소증, 또는 중증의 호중구감소증으로 인한 감염(일부 치명적인 사례도 포함) 발생률 증가가 나타났다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증인 환자

2) CHO 세포산물이나 기타 재조합 인체 또는 인체화 항체에 과민증인 환자

3) 치료되지 않은 중추신경계 전이 환자

4) 임신부

1) 이 약의 전반적인 안전성은 여러 암종에 이 약을 단독 또는 화학요법과 병용으로 투여한 임상시험의 자료를 근거로 하고 있다. 가장 중대한 이상반응은 다음과 같다.

● 위장관계 천공

● 비소세포폐암환자에서 더 흔하게 발생하는 폐출혈/객혈을 포함한 출혈

● 동맥 혈전색전성 이상반응

임상시험 전반에 걸쳐 이 약을 투여받은 환자에서 가장 자주 관찰된 이상반응은 고혈압, 피로 또는 무력증, 설사 및 복통이었다. 임상시험 안전성 분석결과는 이 약 투여와 고혈압 및 단백뇨 발생률이 용량-의존적임을 나타낸다.

2) 다음 표는 다양한 암종에서 다른 화학요법과 병용시 이 약과 연관된 이상반응을 나열한 것이다. 이 이상반응들은 주요 임상시험중 최소 1개에서 대조군에 비해 최소 10%(NCI-CTC 1.5등급 이상반응)의 발생률 차이를 보이거나 대조군에 비해 최소 2%(NCI-CTC 3.5등급 이상반응)의 발생률 차이를 보인 것들이다. 이상반응들은 다음과 같은 항목으로 분류되었다;매우 흔함(≥10%) 및 흔함(≥1%-<10%). 기관별로 높은 발생률을 가진 순서로 나열하였으며 각 기관계내에서는 이상반응의 정도가 심한 것부터 나열하였다.

* 뇌혈관사고, 심근경색, 일과성 허혈성 발작 및 기타 동맥혈전색전성 이상반응등이 pooling됨

3) 기타 중대한 이상반응에 대한 상세한 정보는 다음과 같다

●위장관계 천공

이 약은 중대한 위장관계 천공 또는 누공과 연관이 있다. 위장관계 천공은 전이성 유방암이나 비소세포폐암 임상시험에서는 1%미만으로, 전이성 결장직장암 임상시험에서는 최대 2%까지 발생한 것으로 보고된 바 있다. 중대한 위장관계 천공의 약 3분의 1은 치명적인 결과를 초래하였으나 이는 이 약을 투여 받은 전체 환자의 0.2%-1%에 해당된다. 발현증상은 복부 X-ray상에 나타난 유리 공기(별다른 치료 없이 해결)에서부터 복부 농양 및 치명적인 결과를 초래하는 장관천공에 이르기까지 형태와 정도가 매우 다양하였다. 몇몇 례에서는 위궤양 질환, 종양괴사, 게실염 또는 화학요법과 연관된 결장염등에 의한 복부내 농양이 나타났다.

●상처치유

이 약은 상처치유를 저해할 수 있기 때문에, 28일 이내에 중대한 수술이 있는 환자는 3상 임상시험에서 제외되었다. 전이성 결장직장암 임상시험에서, 이 약 투여전 28.60일에 중대한 수술을 받았던 환자에서 수술후 출혈이나 상처치유관련 합병증 위험이 증가되지 않았다. 수술시 이 약을 투여 받고 있던 환자에서는 중대한 수술후 60일이내 수술후 출혈 또는 상처치유관련 합병증 발생률의 증가가 관찰되었다. 그 발생률은 10%(4/40) 및 20%(3/15)사이에서 다양하였다. 국소 재발성 및 전이성 유방암 임상시험에서 3.5 등급 상처치유관련 합병증은 이 약과 파클리탁셀을 병용한 군의 1.1%에서 관찰되었으며 파클리탁셀단독군에서는 관찰되지 않았다.

●비중격 천공

매우 드물게 이 약을 투여한 환자에서 비중격천공이 보고 되었다,

●고혈압

대조군에 비해 이 약을 투여한 환자에서 고혈압(모든 등급) 발생률이 증가되었다(대조군 최대14% vs 이 약 투여군 최대34%). 이 약을 투여한 환자에서 3 및 4 등급 고혈압(경구용 항고혈압 약물치료가 필요한)의 발생률은 3.0%-17.9%범위이었다. 4등급 고혈압(고혈압위기)은 화학요법단독군에서 최대 1.0%로 나타난 것에 비해 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 최대 0.2까지 발생하였다.

고혈압은 대체로 ACE저해제, 이뇨제 및 칼슘채널차단제등과 같은 경구용 항고혈압제로 적절히 조절되었다. 드물게 이 약 투여 중단이나 입원을 초래하는 경우도 있었다. 매우 드물게 고혈압성 뇌병증이 보고 되기도 하였으며 이들 중 일부는 치명적이었다. 이 약과 연관된 고혈압의 위험은 시험시작시 환자 특징, 기저질환 또는 병용치료법등과는 연관되지 않았다

국소 재발성 및 전이성 유방암 pivotal 임상시험에서 고혈압은 이 약과 파클리탁셀을 병용한 군의 15.5%(대부분이 3등급이였으며, 단 1건만이 4등급이었다)에서 관찰되었다

●가역적 후두부 백질뇌병증 증후군

드물게 이 약을 투여한 환자에서 가역적 후두부 백질뇌병증 증후군에 해당하는 징후 및 증상이 나타났다는 보고가 있었다. RPLS는 희귀한 신경계 장애로 다음의 징후 및 증상으로 나타날 수 있다:발작, 두통, 의식변화, 시각장애 또는 피질맹(고혈압의 여부와 상관없이).

●단백뇨

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 0.7%-38%에서 단백뇨가 보고되었다. 정도에 있어 임상적 무증상, 일시적, 미량 단백뇨에서부터 신증후군까지 다양하였으나 대부분이 1등급이었다. 3등급 단백뇨는 투여한 환자의 3%미만에서 보고되었으나 진행성 또는 전이성 신세포암환자의 경우 최대7%까지 발생하였다. 4등급 단백뇨(신증후군)은 이 약을 투여한 환자의 최대 1.4%에서 나타났다. 임상시험에서 관찰된 단백뇨는 신기능부전과 연관이 없었으나 드물게 치료를 영구 중단하여야 했다. 이 약 투여를 시작하기 전에 단백뇨검사를 실시하는 것이 권장된다. 대부분 임상시험에서, 뇨단백수치가 2g/24hr이상일 경우 2g/24hr미만으로 수치가 떨어질때까지 이 약 투여를 중단하였다.

●출혈

적응증 전반에 걸친 임상시험에서 NCI-CTC 3.5등급 출혈이상반응의 전체 발생률은 화학요법 대조군이 최대 2.9%인데 비해 이 약을 투여한 군은 0.4%-5%범위이었다. 임상시험에 관찰된 출혈성 이상반응은 대부분이 종양과 연관된 출혈과 경미한 점막출혈(예를 들면, 비출혈)이었다.

●종양관련 출혈

중대한 또는 대량 폐출혈/객혈은 주로 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 관찰되었다. 가능한 위험인자로는 편평상피세포조직, 항류마티스/항염증성약물투여, 항응고제투여, 이전 방사선치료유무, 이 약투여, 동맥경화증병력, 중심종양위치 및 치료중 종양 cavitation이 있다. 이 중 이 약투여 및 편평상피세포조직인자만 출혈과 통계학적으로 유의한 상관관계를 보였다.

편평상피세포 또는 대부분이 편평상피세포이거나 혼합된 세포조직을 가진 비소세포폐암 환자는 이후 임상시험에서 제외되었으나 조직학적으로 분류되지 않은 종양조직을 가진 환자는 포함되었다.

편평상피세포조직이 대부분인 환자를 제외한 비소세포폐암 환자에서 모든 등급의 이상반응의 발생율은 화학요법 단독군이 5%인데 비해 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 9%까지 나타났다. 3.5등급 이상반응은 이 약과 화학요법을 병용한 군의 최대 2.3%에서 발생하였으며 화학요법단독군에서는 1%미만으로 발생하였다. 중대한 또는 대량 폐출혈/객혈은 갑자기 발생하였으며 중대한 폐출혈의 3분의 2는 치명적인 결과를 초래하였다.

직장 출혈 및 혈변을 포함한 위장관계 출혈이 결장직장암 환자에서 보고되되었으며 종양관련 출혈로 평가되었다.

또한, 잠재성 중추신경계 전이를 가진 간암 환자에서 중추신경계 출혈과 괴사가 있는 대퇴부 근육종 환자에서의 지속적인 삼출성 출혈등 종양관련 출혈은 드물게 다른 종양 및 다른 부위에서도 관찰되었다.

임상시험 전반에 걸쳐, 이 약을 투여한 환자의 20.40%에서 점막 출혈이 관찰되었다. 가장 흔하게 발생한 것은 NCI-CTC 1등급 비출혈로 5분 이내에 의학적 처치없이 해결되었으며 치료용량이나 용법에 어떠한 변화도 필요하지 않았다. 임상 안전성 데이터는 경미한 점막 출혈(예, 비출혈)은 용량의존적임을나타낸다.또한, 잇몸출혈 및 질출혈과 같은 기타 다른 부위에서 미미한 점막출혈이 이 보다는 덜 흔하게 보고 되기도 했다.

●동맥 혈전 색전증

적응증 전반에 걸쳐, 뇌혈관사고, 심근경색, 일과성 허혈성 발작 및 기타 동맥혈전색전성 이상반응을 포함한 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생률은 이 약을 투여한 군에서 증가되는 것으로 나타났다.

임상시험에서 동맥 혈전색전성 이상반응의 전체 발생률은 화학요법군에서 최대 1.7%, 이 약 투여군에서 최대3.8%로 나타났다. 치명적인 결과는 이 약을 투여한 군의 0.8% 및 화학요법군의 0.5%에서 보고되었다. 뇌혈관사고(일과성 허혈성 발작포함)은 화학요법군의 0.5%에 비해 이 약을 투여한 군에서 최대 2.3%까지 보고되었다. 심근경색은 화학요법군 0.7%에 비해 이 약을 투여한 군의 1-4%에서 보고되었다. 임상시험 AVF2192g에서 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생률은 화학요법단독군이 5.8%(6/104)인데 비해 이 약 투여군의 경우 11%(11/100)로 나타났다

●정맥 혈전색전증

임상시험에서 정맥 혈전색전성 이상반응의 발생률은 화학요법 대조군과 이 약과 화학요법을 병용한 군간에 유사하였다. 정맥 혈전색전성 이상반응으로는 심부 정맥 혈전증, 폐색전증 및 혈전성정맥염이 있다.

적응증 전반에 걸친 임상시험에서, 정맥 혈전색전성 이상반응의 전체 발생률은 대조군이 3.2%-15.2%인데 비해 이 약을 투여한 군은 2.8%-17.3%이었다. 비소세포폐암 임상시험에서, 3-5등급 정맥 혈전색전성 이상반응의 전체발생률은 대조군이 3-2%인데 비해 이 약을 투여한 군에서 5.6%까지 증가되는 것으로 나타났다. 이 약을 투여한 군에서 보고된 1례(0.2%)는 치명적이었으며 카보플라틴/파클리탁셀군의 경우 치명적인 이상반응은 보고되지 않았다. 화학요법 단독군에 비해 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 정맥 혈전색전성 이상반응의 재발위험이 더 높을 수 있다.

●울혈성 심부전

현재까지 연구된 암관련 모든 임상시험에서 울혈성 심부전이 관찰되었으나 대부분이 전이성 유방암 환자에서 발생되었다. 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(AVF2119g 및 E2100)에서 3등급 이상인 울혈성 심부전 발생률 증가가 이 약 투여군에서 관찰되었다. 이 약을 투여한 군에서 울혈성 심부전 발생률은 2.9%-3.5%이며 대조군의 경우 최대 1.4%이었다.

이들 중 대부분은 적절한 의학적 처치후 증상 및/또는 좌심박출률이 향상되었다. 기존에 NYHA II-IV의 울혈성 심부전을 지닌 환자는 이 약의 임상시험에서 제외되기 때문에 이러한 환자군에서의 울혈성 심부전의 위험에 대한 정보는 없다. 이전에 안트라싸이클린에 노출된 적이 있거나 이전에 흉부벽에 방사선을 조사받은 적이 있는 환자에서 울혈성 심부전의 발생위험이 있다.

●실험실적 검사치의 이상

호중구수 감소, 백혈구수 감소 및 뇨단백검출은 이 약과 연관이 있을 수 있다. 임상시험에서 전반에 걸쳐 대조군에 비해 이 약투여군에서 2%이상 더 높은 발생율을 가진 3 및 4등급 실험실적 이상은 다음과 같다:과혈당증, 헤모글로빈감소, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증 백혈구수감소, 프로트롬빈시간 및 정상화비율(Normalized Ratio) 증가.

1) 점적주입관련 반응 : 임상시험에서, 이 약 첫번째 투여시 점적 주입관련 반응은 흔하지 않았으며(<3%) 중증 이상반응은 환자의 0.2%에서 발생하였다. 임상시험 및 시판후 조사에서 보고된 주입관련 이상반응으로는 고혈압, 신경계 징후 및 증상과 연관된 고혈압위기, 천명, 산소불포화, 3등급 과민반응, 흉통, 두통, 경직 및 발한이 있다. 재투여에 대한 정보는 충분하지 않다. 중증 점적주입관련 반응을 나타내는 환자에는 이 약 점적주입을 중단하여야 하고 적절한 의학적 치료를 실시한다. 중증 점적주입관련 반응을 경험한 후 이 약을 안전하게 재투여할 수 있는 환자를식별할 수 있는 가장 적절한 방법에 관한 자료는 없다.

2) 수술 : 중대한 수술후 최소 28일간 이 약 투여를 시작해서는 안된다. 이 약 투여 전에 수술 절개부위가 완전히 치유되어야 한다. 상처 치유를 손상시킬 가능성이 있기 때문에 선택적 수술전에 이 약 투여를 중단하여야 한다. 이 약 마지막 투여와 선택적 수술간에 적정 간격은 알려져 있지 않다. 그러나, 이 약의 반감기가 20일로 추정되므로 적정 간격의 선택시 약물의 반감기를 고려하여야 한다.

4) 심혈관계 질환 : 만약 전년도에 임상적으로 유의한 심혈관계 질환을 경험한 환자는 이 약의 임상시험에서 제외되었다. 최근에 임상적으로 유의한 심혈관계 질환의 병력이 없었던 환자를 대상으로 한 5 개의 무작위, 위약-대조 임상시험의 탐험적 분석 결과, 동맥 혈전색전성 이상반응의 전체 발생율, 치명적 혈전색전성 이상반응 발생률 및 심혈관계 혈전색전성 이상반응의 발생률은 화학요법 단독군에 비해 이 약과 화학요법을 병용한 군에서 증가되었다.

5) 면역원성 : 모든 치료용 단백질제제에서와 같이, 이 약 또한 면역원성의 가능성이 있다. 이 약을 투여 받은 환자에서 항체 발생률은 낮은 항체농도를 검출할 정도로 시험의 감도가 충분하지 않아서 만족스러울 정도로 측정되지는 않았다. 주로 화학요법과 이 약을 병용 투여한 환자 약 500명의 혈청에 대해 ELISA시험을 실시하였다. 높은 역가의 사람 항-아바스틴 항체는 검출되지 않았다. 면역원성 자료는 시험의 감수성 및 특이성에 따라 매우 다양하다. 또한, 시험에서 관찰된 항체 양성의 발생률은 샘플취급, 샘플채취시점, 병용약물 및 기저질환등과 같은 여러 가지 요소에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 다른 제품의 항체 발생율과 이 약의 항체발생율의 비교는 잘못된 결과를 초래할 수 있다.

1) 항악성종양치료제와의 약물상호작용에 관한 어떠한 정식 연구도 수행되지 않았다. 그러나, 현재의 자료로 판단시 이 약이 5.FU, 카보플라틴, 파클리탁셀 및 독소루비신의 약물동태에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.

2) 임상시험에서, 이리노테칸/5.FU/엽산(IFL)군과 이 약과 IFL 병용군간에 이리노테칸 농도가 유사하였다. 이리노테칸의 활성형 대사체인 SN38의 농도를 하위그룹(군당 양 30명)에서 분석하였다. SN38의 농도는 IFL단독군에 보다 IFL과 이 약을 병용한 군에서 평균적으로 33% 더 높았다. 높은 개체간 다양성 및 제한적 샘플링으로 SN38 농도 증가가 이 약에 의한 것인지는 확실하지 않다. IFL과 이 약을 병용한 군에서 설사 및 백혈구감소증(이리노테칸의 이상반응으로 알려져 있는)이 약간 증가하였으며 또한 이리노테칸 용량 감소도 더 많은 것으로 나타났다. 이 약과 이리노테칸을 병용중인 환자에서 중증 설사, 백혈구감소증 또는 호중구감소증이 나타날 경우 이리노테칸 제품설명서에 따라 적절히 용량을 조절한다.

3) 비소세포폐암 환자(비편평세포)에서 시스플라틴 및 젬시타빈의 약물동태에 대한 이 약의 영향을 조사하였다. 시험결과 이 약은 시스플라틴의 약물동태에 어떤 유의한 영향도 미치지 않음이 입증되었다. 젬시타빈의 약물동태에 대한 영향은 개체간 높은 다양성과 제한적인 샘플링으로 확실한 결론에 도달하지 못했다.

4) 방사선요법과 이 약의 동시 투여시 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다

1) 임산부 : 임산부에 이 약을 투여한 자료는 없다. 동물실험에서 기형을 포함한 생식독성이 나타났다. IgG는 태반을 통과하므로 이 약도 태아의 혈관신생을 저해할 것으로 기대된다. 따라서, 임신중에 투여시 심각한 선천성 결손을 유발할 수 있다. 임신중에 이 약을 투여하지 않는다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약 투여중 및 투여후 6개월까지 효과적인 피임을 실시하여야 한다.

2) 수유부 : 이 약이 모유로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다.모체 IgG가 모유로 분비되고 이 약이 유아 성장 및 발달에 유해할 수 있으므로 이 약 투여 중에는 수유를 중단하여야 하며 이 약 마지막 투여후 최소 6개월간은 모유수유를 하지 않는다.

소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 그러나, mg/kg으로 사람 권장 용량 및 노출보다 적은 용량으로 투여한 개방 성장판을 지닌 어린 원숭이에서 성장판 이형성이 관찰되었다. 성장판 이형성의 발생율 및 정도는 용량의존적이었으며 치료를 종료하자 부분적으로 회복되었다.

무작위 임상시험에서, 65세보다 높은 연령은 뇌혈관사고(CVA), 일과성 허혈성 발작(TIAs) 및 심근경색등의 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생위험 증가와 연관이 있었다. 65세이하보다 이 환자군에서 더 높은 발생율을 보인 기타 이상반응으로는 3.4등급 백혈구감소증, 및 혈소판감소증, 모든 등급 호중구감소증, 설사, 구역, 두통 및 피로가 있었다. 위장관계 천공, 상처치유 합병증, 고혈압, 단백뇨, 울혈성 심부전 및 출혈등의 기타 이상반응의 경우, 65세이하 환자에 비해 65세보다 높은 연령의 환자에서 그 발생률이 증가되지 않았다.

1) 이 약 투여중에 매 2주 또는 3주마다 혈압에 대한 모니터링을 실시하여야 한다. 이 약 투여시 고혈압이 발생한 환자는 더 자주 혈압에 대한 모니터링을 실시하여야 한다. 이 약에 의해 고혈압이 발생하거나 또는 이 약에 의해 고혈압이 악화되어 이 약 투여를 중단한 환자는 규칙적으로 계속 혈압을 모니터하여야 한다.

2) 이 약을 투여중인 환자는 연속적인 뇨분석으로 단백뇨의 발생이나 악화에 대해 모니터하여야 한다. 뇨 dipstick으로 2+이상인 환자는 24시간 뇨채취등의 추가 평가를 수행하여야 한다.

이 약의 최대 내성 용량은 정해지지 않았다. 사람에서 시험된 최대 용량(20mg/kg IV)은 16명중 9명에서의 두통 및 16명중 3명에서 중증 두통과 연관이 있었다.

투여용 점적 주입용액의 조제

이 약은 전문가에 의해 무균상태에서 희석되어야 한다. 5mg/kg 용량으로 투여하기 위하여 필요한 적정양을 취하여 0.9% 생리식염수로 전체 용량이 100ml가 되도록 희석한다. 10mg/kg 또는 15mg/kg로 투여받는 체중이 많이 나가는 환자의 경우 0.9%생리식염수로 200 또는 250ml까지 희석할 수 있다. 이 제품은 보존제를 함유하고 있지 않으므로 바이알에 남아있는 미사용분은 폐기한다. 비경구투여용 제품은 투여전에 미립자 및 변색여부를 검사하여야 한다.

이 약의 희석된 점적주입용 용액은 2.8℃에서 24시간까지 보관할 수 있다. 이 약과 폴리비닐클로라이드 또는 폴리올레핀 bag간에 상호작용은 관찰되지 않았다.

이 약과 포도당 용액을 혼합시키거나 같이 투여해서는 안된다.

1) 이 약은 냉장보관(2.8℃)하여야 한다. 이 때 얼리지 않도록 주의한다.

2) 빛으로부터 보호하기 위해 사용전까지 원포장 그대로 보관하여야 한다.

- 26주간 시험에서 개방형 성장판을 지닌 어린 cynomolgus 원숭이에 베바시주맙을 예상된 인체 치료학적 농도보다 낮은 농도로 투여시 성장판 이형성이 관찰되었다. 제안된 임상적 용량보다 낮은 용량으로 투여한 토끼에서 상처 치유가 저해되었다. 상처 치유에 대한 영향은 완전히 가역적인 것으로 나타났다.

- 베바시주맙의 유전독성 및 발암성을 평가하는 연구는 수행된 바 없다

- 동물의 수태능에 미치는 영향을 평가하는 연구는 수행되지 않았다. 그러나, 동물을 대상으로 한 반복투여독성시험에서 생리주기수의 감소뿐만 아니라 난소 및 자궁 중량의 감소, 여포성숙억제 및 황체감소/무황체가 관찰되어 이 약은 암컷 수태능에 대한 유해한 영향은 미칠것으로 기대된다.

- 토끼에서 이 약은 배자독성 및 최기형성을 유발하는 것으로 나타났다. 관찰된 유해한 영향으로는 모체 및 태자 체중감소, 태자 흡수 증가 및 태자에서의 뚜렷한 전체 및 골격계 기형 발생률 증가가 있다. 이러한 태자에 대한 유해한 영향은 시험된 모든 용량에서 관찰되었으며 가장 낮은 용량으로 투여시 평균 혈청 농도는 매 2주마다 5mg/kg으로 투여한 사람에서의 평균 혈청농도보다 약 3배정도 더 높은 것에 해당한다.